Bron: WuXi AppTec

De afgelopen jaren heeft het gebied van RNA-therapie een explosieve trend laten zien-alleen al in de afgelopen 5 jaar zijn er 11 RNA-therapieën goedgekeurd door de FDA, en dit aantal overtreft zelfs de som van eerder goedgekeurde RNA-therapieën!In vergelijking met traditionele therapieën kan RNA-therapie snel gerichte therapieën ontwikkelen met een hoger slagingspercentage zolang de gensequentie van het doelwit bekend is.Aan de andere kant zijn de meeste RNA-therapieën nog steeds alleen beschikbaar voor de behandeling van zeldzame ziekten, en de ontwikkeling van dergelijke therapieën staat nog steeds voor meerdere uitdagingen op het gebied van therapieduurzaamheid, veiligheid en toediening.In het artikel van vandaag, deHet inhoudsteam van WuXi AppTec zal de vooruitgang op het gebied van RNA-therapie in het afgelopen jaar beoordelen en samen met de lezers uitkijken naar de toekomst van dit opkomende gebied.

▲ 11 RNA-therapieën of vaccins zijn goedgekeurd door de FDA in de afgelopen 5 jaar

Van zeldzame ziekten tot veelvoorkomende ziekten, er bloeien meer bloemen

In de nieuwe kroonepidemie werd het mRNA-vaccin uit het niets geboren en kreeg het brede aandacht van de industrie.Na deDoorbraak in de ontwikkeling van vaccins tegen infectieziekten, is een andere grote uitdaging voor mRNA-technologie het uitbreiden van het toepassingsgebied voor de behandeling en preventie van meer ziekten.
Onder hen,geïndividualiseerde kankervaccins zijn een belangrijk toepassingsgebied van mRNA-technologie, en we hebben dit jaar ook positieve klinische resultaten gezien van verschillende kankervaccins.Deze maand is het geïndividualiseerde kankervaccin, gezamenlijk ontwikkeld door Moderna en Merck, gecombineerd met de PD-1-remmer Keytruda,verminderde het risicovan recidief of overlijden bij patiënten met stadium III en IV melanoom na volledige tumorresectie met 44% (vergeleken met Keytruda monotherapie).In het persbericht werd erop gewezen dat dit de eerste keer is dat een mRNA-kankervaccin werkzaamheid heeft aangetoond bij de behandeling van melanoom in een gerandomiseerde klinische studie, wat een mijlpaal is in de ontwikkeling van mRNA-kankervaccins.
Daarnaast kunnen mRNA-vaccins ook het therapeutisch effect van celtherapie versterken.Een studie van BioNTech wees er bijvoorbeeld op dat als patiënten eerst een infuus krijgen met een lage dosis CLDN6-gerichte CAR-T-therapieBNT211en vervolgens geïnjecteerd met een mRNA-vaccin dat codeert voor CLDN6, kunnen ze CAR-T-cellen in vivo stimuleren door CLDN6 tot expressie te brengen op het oppervlak van antigeenpresenterende cellen.Amplificatie, waardoor het antikankereffect wordt versterkt.Voorlopige resultaten toonden aan dat 4 van de 5 patiënten die de combinatietherapie kregen een gedeeltelijke respons bereikten, ofwel 80%.

Naast mRNA-therapie hebben ook oligonucleotide-therapie en RNAi-therapie goede resultaten geboekt bij het uitbreiden van de reikwijdte van ziekten.Bij de behandeling van chronische hepatitis B kan bijna 30% van de patiënten het hepatitis B-oppervlakteantigeen en het hepatitis B-virus-DNA niet in vivo detecteren na gebruik van de antisense-oligonucleotide-therapiebepirovirsen gezamenlijk ontwikkeld door GSK en Ionisgedurende 24 weken.Bij sommige patiënten waren deze markers van hepatitis B zelfs 24 weken na stopzetting van de behandeling nog steeds niet detecteerbaar in het lichaam.
Toevallig de RNAi-therapieVIR-2218, gezamenlijk ontwikkeld door Vir Biotechnology en Alnylam, werd gecombineerdmet interferon α, en in klinische fase 2-onderzoeken kon ongeveer 30% van de chronische hepatitis B-patiënten ook geen hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) detecteren.Bovendien ontwikkelden deze patiënten antilichamen tegen hepatitis B-eiwit, wat een positieve reactie van het immuunsysteem vertoonde.Door deze resultaten samen te nemen, wijst de industrie erop dat RNA-therapie de sleutel kan zijn tot een functionele genezing van hepatitis B.
Dit zou nog maar het begin kunnen zijn van RNA-therapie voor veel voorkomende ziekten.Volgens de R&D-pijplijn van Alnylam ontwikkelt het ook RNAi-therapieën voor de behandeling van hypertensie, de ziekte van Alzheimer en niet-alcoholische steatohepatitis, en de toekomst is het waard om naar uit te kijken.

Het doorbreken van de bottleneck van de levering van RNA-therapie

De levering van RNA-therapie is een van de knelpunten die de toepassing ervan beperken.Wetenschappers ontwikkelen ook verschillende technologieën om specifiek RNA-therapie toe te dienen aan andere organen en weefsels dan de lever.
Een van de mogelijke methoden is het "binden" van therapeutische RNA's met weefselspecifieke moleculen.Zo maakte Avidity Biosciences onlangs bekend dat haar technologieplatform monoklonale antilichamen aan oligonucleotiden kan koppeleneffectief siRNA's binden.naar de skeletspieren gestuurd.In het persbericht werd erop gewezen dat dit de eerste keer is dat siRNA met succes kan worden gericht en afgeleverd aan menselijk spierweefsel, wat een belangrijke doorbraak is op het gebied van RNA-therapie.

Bron afbeelding: 123RF

Naast antilichaamconjugatietechnologie zijn een aantal bedrijven die lipide nanodeeltjes (LNP) ontwikkelen ook dergelijke dragers aan het "upgraden".Bijvoorbeeld, Hercodeer therapeutischgebruikt zijn unieke Selective Organ Targeting LNP Technology (SORT) om verschillende soorten RNA-therapie toe te dienen aan de longen, milt, lever en andere organen.Dit jaar kondigde het bedrijf de afronding aan van een serie B-financieringsronde van 200 miljoen dollar, waarbij de durfkapitaalafdelingen van Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi en andere grote farmaceutische bedrijven in de investering participeerden.Kernal Biologics, dat dit jaar ook $ 25 miljoen aan Serie A-financiering ontving, ontwikkelt ook LNP's die zich niet ophopen in de lever, maar mRNA kunnen afleveren aan doelcellen zoals de hersenen of specifieke tumoren.
Orbital Therapeutics, dat dit jaar debuteerde, neemt ook de levering van RNA-therapie als een belangrijke ontwikkelingsrichting.Door RNA-technologie en leveringsmechanismen te integreren, verwacht het bedrijf een uniek RNA-technologieplatform te bouwen dat de persistentie en halfwaardetijd van innovatieve RNA-therapeutica kan verlengen en deze kan leveren aan een verscheidenheid aan verschillende cel- en weefseltypen.

Op het historische moment ontstaat een nieuw type RNA-therapie

Op 21 december van dit jaar waren er op het gebied van RNA-therapie 31 financieringen in een vroeg stadium (zie de methodologie aan het einde van het artikel voor details), waarbij 30 geavanceerde bedrijven betrokken waren (één bedrijf heeft tweemaal financiering ontvangen), met een totaal financieringsbedrag van 1,74 miljard US dollar.Uit de analyse van deze bedrijven blijkt dat beleggers optimistischer zijn over die vooruitstrevende bedrijven waarvan wordt verwacht dat ze veel uitdagingen van RNA-therapie zullen oplossen, om het potentieel van RNA-therapie volledig te realiseren en meer patiënten ten goede te komen.
En er zijn opkomende bedrijven die geheel nieuwe soorten RNA-therapeutica ontwikkelen.In tegenstelling tot traditionele oligonucleotiden, RNAi of mRNA, wordt verwacht dat de nieuwe soorten RNA-moleculen die door deze bedrijven worden ontwikkeld, de bottleneck van bestaande therapieën zullen doorbreken.
Circulair RNA is een van de hot spots in de industrie.Vergeleken met lineair mRNA kan de circulaire RNA-technologie die is ontwikkeld door een toonaangevend bedrijf genaamd Orna Therapeutics voorkomen dat het wordt herkend door het aangeboren immuunsysteem en exonucleasen, wat niet alleen de immunogeniciteit aanzienlijk vermindert, maar ook een hogere stabiliteit heeft.Bovendien is de gevouwen conformatie van circulair RNA, vergeleken met lineair RNA, kleiner en kan meer circulair RNA worden geladen met dezelfde LNP, waardoor de afleveringsefficiëntie van RNA-therapie wordt verbeterd.Deze kenmerken kunnen de potentie en duurzaamheid van RNA-therapeutica helpen verbeteren.
Dit jaar rondde het bedrijf een serie B-financieringsronde van US$ 221 miljoen af ​​en bereikte het ook een onderzoeks- enontwikkelingssamenwerking met Merck tot 3,5 miljard dollar.Daarnaast gebruikt Orna ook circulair RNA om CAR-T-therapie rechtstreeks bij dieren te genereren, waarmee een bewijs van wordt voltooidconcept.
Naast circulair RNA geniet ook de zelfversterkende mRNA-technologie (samRNA's) de voorkeur van investeerders.Deze technologie is gebaseerd op het zelfamplificatiemechanisme van RNA-virussen, die de replicatie van samRNA-sequenties in het cytoplasma kunnen induceren, waardoor de expressiekinetiek van mRNA-therapeutica wordt verlengd, waardoor de frequentie van toediening wordt verminderd.Vergeleken met traditioneel lineair mRNA kan samRNA vergelijkbare eiwitexpressieniveaus behouden bij ongeveer 10 keer lagere doses.Dit jaar ontving RNAimmune, dat zich richt op de ontwikkeling van dit veld, 27 miljoen dollar aan Serie A-financiering.
tRNA-technologie is ook de moeite waard om naar uit te kijken.De op tRNA gebaseerde therapie kan het verkeerde stopcodon "negeren" wanneer de cel het eiwit maakt, zodat het normale eiwit van volledige lengte wordt geproduceerd.Omdat er veel minder soorten stopcodons zijn dan geassocieerde ziekten, heeft tRNA-therapie het potentieel om een ​​enkele therapie te ontwikkelen die vele ziekten kan behandelen.Dit jaar heeft hC Bioscience, dat zich richt op tRNA-therapie, in totaal $ 40 miljoen aan Series A-financiering opgehaald.

Epiloog

Als opkomend behandelingsmodel heeft RNA-therapie de afgelopen jaren een snelle ontwikkeling doorgemaakt en zijn veel therapieën goedgekeurd.Uit de nieuwste ontwikkelingen in de branche blijkt dat geavanceerde RNA-therapieën het scala aan ziekten die dergelijke therapieën kunnen behandelen, uitbreiden, verschillende knelpunten bij gerichte toediening overwinnen en nieuwe RNA-moleculen ontwikkelen om de beperkingen van bestaande therapieën op het gebied van werkzaamheid en duurzaamheid te overwinnen.meerdere uitdagingen.In dit nieuwe tijdperk van RNA-therapie kunnen deze geavanceerde bedrijven de komende jaren de focus van de industrie worden.

Gerelateerde producten:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/