Genen zijn de fundamentele genetische eenheden die eigenschappen beheersen.Behalve de genen van sommige virussen, die zijn samengesteld uit RNA, zijn de genen van de meeste organismen samengesteld uit DNA.De meeste ziekten van organismen worden veroorzaakt door de interactie tussen genen en de omgeving.Gentherapie kan in wezen vele ziekten genezen of verlichten.Gentherapie wordt beschouwd als een revolutie op het gebied van geneeskunde en farmacie.Geneesmiddelen voor gentherapie in brede zin omvatten op basis van DNA-gemodificeerde DNA-geneesmiddelen (zoals in vivo gentherapiegeneesmiddelen op basis van virale vectoren, in vitro gentherapiegeneesmiddelen, naakte plasmidegeneesmiddelen, enz.)enge betekenis Geneesmiddelen voor gentherapie omvatten voornamelijk plasmide-DNA-geneesmiddelen, geneesmiddelen voor gentherapie op basis van virale vectoren, geneesmiddelen voor gentherapie op basis van bacteriële vectoren, genbewerkingssystemen en geneesmiddelen voor celtherapie voor in vitro genmodificatie.Na jaren van moeizame ontwikkeling hebben geneesmiddelen voor gentherapie bemoedigende klinische resultaten opgeleverd.(DNA-vaccins en mRNA-vaccins niet meegerekend) Op dit moment zijn er wereldwijd 45 geneesmiddelen voor gentherapie goedgekeurd voor marketing.In totaal zijn dit jaar 9 gentherapieën goedgekeurd voor marketing, waaronder 7 gentherapieën die voor het eerst dit jaar zijn goedgekeurd voor marketing, namelijk: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin en Ebvallo (Opmerking: de andere twee werden dit jaar goedgekeurd in de Verenigde Staten. De eerste batch gentherapieën die op de markt wordt gebracht, zijn: ① Zynteglo, dat op 2 augustus door de FDA werd goedgekeurd voor marketing in de Verenigde Staten. 022, en werd in 2019 door de Europese Unie goedgekeurd voor marketing; .) Met de lancering van steeds meer gentherapieproducten en de snelle ontwikkeling van gentherapietechnologie staat gentherapie op het punt een periode van snelle ontwikkeling in te luiden.

Classificatie van gentherapie (Bron afbeelding: Bio-Matrix)

Dit artikel somt 45 gentherapieën op (exclusief DNA-vaccins en mRNA-vaccins) die zijn goedgekeurd voor marketing.

1. In vitro gentherapie

(1) Strimvelis

Bedrijf: ontwikkeld door GlaxoSmithKline (GSK).

Tijd om op de markt te brengen: het werd in mei 2016 door de Europese Unie goedgekeurd voor marketing.

Indicaties: Voor de behandeling van ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID).

Opmerkingen: Het algemene proces van deze therapie is om eerst de eigen hematopoëtische stamcellen van de patiënt te verkrijgen, deze in vitro uit te breiden en te kweken, vervolgens retrovirus te gebruiken om een ​​functionele ADA-genkopie (adenosinedeaminase) in de hematopoëtische stamcellen te introduceren en ten slotte de gemodificeerde hematopoëtische stamcellen te injecteren die opnieuw in het lichaam worden ingebracht.Klinische resultaten tonen aan dat het overlevingspercentage na 3 jaar van ADA-SCID-patiënten die met Strimvelis worden behandeld 100% is.

(2) Zalmoxis

Bedrijf: Geproduceerd door Italië MolMed Company.

Time-to-market: In 2016 een voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verkregen van de Europese Unie.

Indicaties voor gebruik: Het wordt gebruikt voor adjuvante therapie van het immuunsysteem van patiënten na hematopoietische stamceltransplantatie.

Opmerkingen: Zalmoxis is een allogene T-cel-zelfmoordgen-immunotherapie gemodificeerd door retrovirale vectoren.Deze methode maakt gebruik van retrovirale vectoren om allogene T-cellen genetisch te modificeren, zodat de genetisch gemodificeerde T-cellen 1NGFR- en HSV-TK Mut2-zelfmoordgenen tot expressie brengen, waardoor mensen op elk moment ganciclovir (ganciclovir) kunnen gebruiken om T-cellen te doden die ongunstige immuunreacties veroorzaken, mogelijke verdere verslechtering van GVHD voorkomen en postoperatieve immuunfunctiereconstructie bieden voor haplo-identieke HSCT-patiënten Escort.

(3) Invossa-K

Bedrijf: ontwikkeld door TissueGene (KolonTissueGene).

Time-to-market: Goedgekeurd voor notering in Zuid-Korea in juli 2017.

Indicaties: Voor de behandeling van degeneratieve knieartritis.

Opmerkingen: Invossa-K is een allogene gentherapie met menselijke chondrocyten.De allogene cellen zijn in vitro genetisch gemodificeerd en de gemodificeerde cellen kunnen transformerende groeifactor β1 (TGF-β1) tot expressie brengen en uitscheiden na intra-articulaire injectie.β1), waardoor de symptomen van artrose verbeteren.Klinische resultaten tonen aan dat Invossa-K knieartritis aanzienlijk kan verbeteren.Het werd in 2019 ingetrokken door de Koreaanse Food and Drug Administration omdat de fabrikant de gebruikte ingrediënten verkeerd had gelabeld.

(4) Zynteglo

Bedrijf: Onderzocht en ontwikkeld door bluebird bio.

Time-to-market: Goedgekeurd door de Europese Unie voor marketing in 2019 en goedgekeurd door de FDA voor marketing in de Verenigde Staten in augustus 2022.

Indicaties: Voor de behandeling van transfusie-afhankelijke β-thalassemie.

Opmerkingen: Zynteglo is een lentivirale in vitro gentherapie die een functionele kopie van het normale β-globine-gen (βA-T87Q-globine-gen) introduceert in hematopoëtische stamcellen die via een lentivirale vector van de patiënt worden afgenomen, en vervolgens deze genetisch gemodificeerde autologe hematopoëtische stamcellen opnieuw in de patiënt inbrengen.Als de patiënt eenmaal een normaal βA-T87Q-globine-gen heeft, kunnen ze normaal HbAT87Q-eiwit produceren, wat de noodzaak van bloedtransfusie effectief kan verminderen of elimineren.Het is een eenmalige therapie die is ontworpen om levenslange bloedtransfusies en levenslange medicijnen voor patiënten van 12 jaar en ouder te vervangen.

(5) Skysona

Bedrijf: Onderzocht en ontwikkeld door bluebird bio.

Time-to-market: Goedgekeurd door de Europese Unie voor marketing in juli 2021 en goedgekeurd door de FDA voor marketing in de Verenigde Staten in september 2022.

Indicaties: Voor de behandeling van vroege cerebrale adrenoleukodystrofie (CALD).

Opmerkingen: Skysona-gentherapie is de enige eenmalige gentherapie die is goedgekeurd voor de behandeling van cerebrale adrenoleukodystrofie (CALD) in een vroeg stadium.Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) is een hematopoëtische stamcel lentivirale in vitro gentherapie Lenti-D.De algemene procedure van de therapie is als volgt: autologe hematopoëtische stamcellen worden uit de patiënt gehaald, getransduceerd en gemodificeerd door lentivirus dat het menselijke ABCD1-gen in vitro draagt, en vervolgens opnieuw ingebracht bij de patiënt.Het wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten jonger dan 18 jaar die drager zijn van ABCD1-genmutaties en CALD.

(6) Kymriah

BEDRIJF: Ontwikkeld door Novartis.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in augustus 2017.

Indicaties: Behandeling van voorloper B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL) en recidiverende en refractaire DLBCL.

Opmerkingen: Kymriah is een lentiviraal in-vitrogeneesmiddel voor gentherapie, de eerste CAR-T-therapie die ter wereld is goedgekeurd voor marketing, gericht op CD19 en waarbij 4-1BB co-stimulerende factor wordt gebruikt.Het kost $ 475.000 in de VS en $ 313.000 in Japan.

(7) Jescarta

Bedrijf: ontwikkeld door Kite Pharma, een dochteronderneming van Gilead (GILD).

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA voor marketing in oktober 2017;Fosun Kite introduceerde Yescarta-technologie van Kite Pharma en produceerde deze in China na het verkrijgen van autorisatie.Goedgekeurd voor vermelding in het land.

Indicaties: Voor de behandeling van recidiverend of refractair grootcellig B-cellymfoom.

Opmerkingen: Yescarta is een retrovirale in vitro gentherapie, de tweede goedgekeurde CAR-T-therapie ter wereld.Het richt zich op CD19 en gebruikt de costimulator van CD28.Het is geprijsd op $ 373.000 in de Verenigde Staten.

(8) Tekartos

Bedrijf: ontwikkeld door Gilead (GILD).

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in juli 2020.

Indicaties: Voor recidiverend of refractair mantelcellymfoom.

Opmerkingen: Tecartus is een autologe CAR-T-celtherapie gericht op CD19, en het is de derde CAR-T-therapie die ter wereld is goedgekeurd voor marketing.

(9) Breyanzi

BEDRIJF: Ontwikkeld door Bristol-Myers Squibb (BMS).

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in februari 2021.

Indicaties: Recidiverend of refractair (R/R) grootcellig B-cellymfoom (LBCL).

Opmerkingen: Breyanzi is een in vitro gentherapie op basis van lentivirus, de vierde CAR-T-therapie die ter wereld is goedgekeurd voor marketing, gericht op CD19.De goedkeuring van Breyanzi is een mijlpaal voor Bristol-Myers Squibb op het gebied van cellulaire immunotherapie, dat het verwierf toen het in 2019 Celgene overnam voor $ 74 miljard.

(10) Abecma

Bedrijf: Mede ontwikkeld door Bristol-Myers Squibb (BMS) en bluebird bio.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in maart 2021.

Indicaties: recidiverend of refractair multipel myeloom.

Opmerkingen: Abecma is een in vitro gentherapie op basis van lentivirus, 's werelds eerste CAR-T-celtherapie gericht op BCMA, en de vijfde CAR-T-therapie die is goedgekeurd door de FDA.Het principe van het medicijn is om chimere BCMA-receptoren tot expressie te brengen op de eigen T-cellen van de patiënt door middel van lentivirus-gemedieerde genmodificatie in vitro.Behandeling om niet-genetisch gemodificeerde T-cellen bij patiënten te elimineren en vervolgens gemodificeerde T-cellen, die kankercellen die BCMA tot expressie brengen bij patiënten, zoeken en doden.

(11) Libmeldy

BEDRIJF: Ontwikkeld door Orchard Therapeutics.

Time-to-market: Goedgekeurd door de Europese Unie voor notering in december 2020.

Indicaties: Voor de behandeling van metachromatische leukodystrofie (MLD).

Opmerkingen: Libmeldy is een gentherapie gebaseerd op autologe CD34+-cellen die in vitro genetisch gemodificeerd zijn door het lentivirus.Klinische gegevens tonen aan dat een enkele intraveneuze infusie van Libmeldy het beloop van MLD met vroege aanvang effectief kan veranderen in vergelijking met ernstige motorische en cognitieve stoornissen bij onbehandelde patiënten van dezelfde leeftijd.

(12) Benoda

Bedrijf: ontwikkeld door WuXi Giant Nuo.

Time-to-market: Officieel goedgekeurd door NMPA in september 2021.

Indicaties: Behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair grootcellig B-cellymfoom (r/r LBCL) na tweedelijnsbehandeling of daarbovenop systemische therapie.

Opmerkingen: Beinoda is een anti-CD19 CAR-T-gentherapie en het is ook het kernproduct van WuXi Juro Company.Het is het tweede CAR-T-product dat in China is goedgekeurd, behalve voor recidiverend/refractair grootcellig B-cellymfoïde. WuXi Giant Nuo is ook van plan om Regiorensai-injectie te ontwikkelen voor de behandeling van meerdere andere indicaties, waaronder folliculair lymfoom (FL), mantelcellymfoom (MCL), chronische lymfatische leukemie (CLL), tweedelijns diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en acute lymfoblastische leukemie (ALL).

(13) CARVYKTI

Bedrijf: Legend Biotech's eerste product goedgekeurd voor marketing.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in februari 2022.

Indicaties: voor de behandeling van recidiverend of refractair multipel myeloom (R/R MM).

Opmerkingen: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, kortweg Cilta-cel) is een CAR-T-cel-immuungentherapie met twee enkel-domein antilichamen gericht op B-cel rijpingsantigeen (BCMA).Gegevens tonen aan dat CARVYKTI Bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom die vier of meer eerdere behandelingen hebben ondergaan (waaronder proteasoomremmers, immunomodulatoren en anti-CD38 monoklonale antilichamen), is een algemeen responspercentage van 98% aangetoond.

(14)Ebvallo

BEDRIJF: Ontwikkeld door Atara Biotherapeutics.

de Europese Commissie (EC) voor marketing in december 2022, het is 's werelds eerste universele T-celtherapie die is goedgekeurd voor marketing.

Indicaties: Als monotherapie voor Epstein-Barr-virus (EBV)-gerelateerde post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte (EBV+PTLD), moeten de behandelde patiënten volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar zijn die eerder ten minste één andere medicamenteuze behandeling hebben gekregen.

Opmerkingen: Ebvallo is een allogene EBV-specifieke universele T-celgentherapie die EBV-geïnfecteerde cellen op een HLA-beperkte manier target en elimineert.De goedkeuring van deze therapie is gebaseerd op de resultaten van de cruciale fase 3 klinische studie, en de resultaten toonden aan dat de ORR van de HCT-groep en de SOT-groep 50% was.Het percentage complete remissie (CR) was 26,3%, het percentage partiële remissie (PR) was 23,7% en de mediane tijd tot remissie (TTR) was 1,1 maanden.Van de 19 patiënten die remissie bereikten, hadden er 11 een responsduur (DOR) van meer dan 6 maanden.Bovendien zijn er wat de veiligheid betreft geen bijwerkingen zoals graft-versus-host-ziekte (GvHD) of Ebvallo-gerelateerd cytokine-afgiftesyndroom opgetreden.

2. In vivo gentherapie op basis van virale vectoren

(1) Gendicine/Jin Sheng

Bedrijf: ontwikkeld door Shenzhen Saibainuo Company.

Time-to-market: Goedgekeurd om in 2003 in China te worden vermeld.

Indicaties: Voor de behandeling van plaveiselcelcarcinoom in het hoofd en de hals.

Opmerking: Recombinant humaan p53 adenovirus injectie Gendicine/Jinyousheng is een adenovirus vector gentherapie medicijn met onafhankelijke intellectuele eigendomsrechten die eigendom zijn van Shenzhen Saibainuo Company.Humaan type 5 adenovirus is samengesteld uit humaan adenovirus type 5. De eerste is de belangrijkste structuur voor het antitumoreffect van het geneesmiddel, en de laatste fungeert voornamelijk als drager.De adenovirusvector brengt het therapeutische gen p53 in de doelcel, brengt het tumorsuppressor-gen p53 tot expressie in de doelcel en de genexpressie ervan. Het product kan een verscheidenheid aan antikankergenen opwaarts reguleren en de activiteiten van een verscheidenheid aan oncogenen neerwaarts reguleren, waardoor het tumoronderdrukkende effect van het lichaam wordt versterkt en het doel van het doden van tumoren wordt bereikt.

(2) Rigvir

Bedrijf: ontwikkeld door Latima Company, Letland.

Noteringstijd: Goedgekeurd voor notering in Letland in 2004.

Indicaties: Voor de behandeling van melanoom.

Opmerkingen: Rigvir is een gentherapie gebaseerd op een genetisch gemodificeerde ECHO-7 enterovirusvector.Momenteel is het medicijn geadopteerd in Letland, Estland, Polen, Armenië, Wit-Rusland, enz., en ondergaat het ook EMA-registratie in EU-landen.Klinische gevallen in de afgelopen tien jaar hebben aangetoond dat het oncolytische Rigvir-virus veilig en effectief is en de overlevingskans van melanoompatiënten 4-6 keer kan verhogen.Bovendien is deze therapie ook van toepassing op een verscheidenheid aan andere kankers, waaronder colorectale kanker, pancreaskanker, blaaskanker, kanker, nierkanker, prostaatkanker, longkanker, baarmoederkanker, lymfosarcoom, enz.

(3) Oncorine

Bedrijf: ontwikkeld door Shanghai Sanwei Biological Company.

Time-to-market: Goedgekeurd om in 2005 in China te worden vermeld.

Indicaties: behandeling van hoofd-halstumoren, leverkanker, alvleesklierkanker, baarmoederhalskanker en andere kankers.

Opmerkingen: Oncorine (安科瑞) is een oncolytisch virusgentherapieproduct dat adenovirus als drager gebruikt.Er wordt een oncolytisch adenovirus verkregen, dat zich specifiek kan vermenigvuldigen in p53-gen-deficiënte of abnormale tumoren, wat leidt tot de lysis van tumorcellen, waardoor tumorcellen worden gedood.zonder normale cellen te beschadigen.Klinische studies hebben aangetoond dat Ankerui een goede veiligheid en werkzaamheid heeft voor een verscheidenheid aan kwaadaardige tumoren.

(4) Glybera

Bedrijf: ontwikkeld door uniQure.

Time to market: Goedgekeurd voor notering in Europa in 2012.

Indicaties: Behandeling van lipoproteïnelipasedeficiëntie (LPLD) met ernstige of terugkerende episoden van pancreatitis ondanks een strikt beperkt vetdieet.

Opmerkingen: Glybera (alipogene tiparvovec) is een geneesmiddel voor gentherapie op basis van AAV, dat AAV als drager gebruikt om het therapeutische gen LPL in spiercellen te transduceren, zodat de overeenkomstige cellen een bepaalde hoeveelheid lipoproteïnelipase kunnen produceren. Om de ziekte te verlichten, is deze therapie na toediening lange tijd effectief (het effect van het geneesmiddel kan vele jaren aanhouden).Het medicijn is in 2017 van de markt gehaald. De reden voor de terugtrekking kan te maken hebben met twee factoren: hoge prijzen en een beperkte marktvraag.De gemiddelde behandelingskosten van het medicijn bedragen wel $ 1 miljoen, en tot nu toe heeft slechts één patiënt het gekocht en gebruikt.Hoewel de ziektekostenverzekeraar er $ 900.000 voor heeft vergoed, is het ook een relatief grote last voor de verzekeringsmaatschappij.Bovendien zijn de indicaties waarop het medicijn gericht is te zeldzaam, met een incidentie van ongeveer 1 op 1 miljoen en een hoog percentage verkeerde diagnoses.

(5) Imlygisch

Bedrijf: ontwikkeld door Amgen.

Tijd om op de markt te brengen: in 2015 werd het goedgekeurd om te worden vermeld in de Verenigde Staten en de Europese Unie.

Indicaties: Behandeling van melanoomlaesies die operatief niet volledig kunnen worden verwijderd.

Opmerkingen: Imlygic is een verzwakt herpes simplex-virus type 1 dat is gemodificeerd door genetische technologie (verwijdering van de ICP34.5- en ICP47-genfragmenten en invoeging van het humane granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor GM-CSF-gen in het virus) (HSV-1) oncolytisch virus is de eerste door de FDA goedgekeurde oncolytische virusgentherapie.De wijze van toediening is intralesionale injectie, die direct in melanoomlaesies kan worden geïnjecteerd om de ruptuur van tumorcellen te veroorzaken, tumor-afgeleide antigenen en GM-CSF vrij te maken en anti-tumor immuunresponsen te bevorderen.

(6) Luxturna

Bedrijf: ontwikkeld door Spark Therapeutics, een dochteronderneming van Roche.

Tijd om op de markt te brengen: het werd in 2017 goedgekeurd voor marketing door de FDA en vervolgens goedgekeurd voor marketing in Europa in 2018.

Indicaties: Voor de behandeling van kinderen en volwassenen die hun gezichtsvermogen hebben verloren als gevolg van dubbel gekopieerde RPE65-genmutaties, maar die een voldoende aantal levensvatbare netvliescellen behouden.

Opmerkingen: Luxturna is een op AAV gebaseerde gentherapie die wordt toegediend via subretinale injectie.De gentherapie gebruikt AAV2 als drager om een ​​functionele kopie van het normale RPE65-gen in de netvliescellen van de patiënt te introduceren, zodat de corresponderende cellen het normale RPE65-eiwit tot expressie brengen, waardoor het RPE65-eiwittekort van de patiënt wordt gecompenseerd, waardoor het gezichtsvermogen van de patiënt wordt verbeterd.

(7) Zolgensma

Bedrijf: ontwikkeld door AveXis, een dochteronderneming van Novartis.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in mei 2019.

Indicaties: Behandeling van Spinale Musculaire Atrofie (SMA) patiënten jonger dan 2 jaar.

Opmerkingen: Zolgensma is een gentherapie op basis van een AAV-vector.Dit medicijn is het enige eenmalige behandelplan voor spinale musculaire atrofie dat is goedgekeurd voor marketing in de wereld.De lancering van het medicijn opent een nieuw tijdperk in de behandeling van spinale musculaire atrofie.pagina, is een mijlpaal vooruitgang.Deze gentherapie maakt gebruik van de scAAV9-vector om het normale SMN1-gen in de patiënt te introduceren via intraveneuze infusie om normaal SMN1-eiwit te produceren, waardoor de functie van aangetaste cellen zoals motorneuronen wordt verbeterd.De SMA-geneesmiddelen Spinraza en Evrysdi vereisen daarentegen langdurige herhaalde dosering.Spinraza wordt om de vier maanden via een spinale injectie toegediend en Evrysdi is een dagelijks oraal geneesmiddel.

(8) Delytact

Bedrijf: ontwikkeld door Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Time-to-market: voorwaardelijke goedkeuring van het Japanse ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn (MHLW) in juni 2021.

Indicaties: Voor de behandeling van kwaadaardig glioom.

Opmerkingen: Delytact is het vierde product voor gentherapie met oncolytisch virus dat wereldwijd is goedgekeurd, en het eerste product met oncolytisch virus dat is goedgekeurd voor de behandeling van kwaadaardig glioom.Delytact is een genetisch gemanipuleerd herpes simplex virus type 1 (HSV-1) oncolytisch virus ontwikkeld door Dr. Todo en collega's.Delytact introduceert extra deletiemutaties in het G207-genoom van de tweede generatie HSV-1, waardoor de selectieve replicatie ervan in kankercellen en de inductie van antitumorimmuunresponsen worden verbeterd, terwijl de hoge veiligheid behouden blijft.Delytact is het eerste oncolyticum HSV-1 van de derde generatie dat momenteel klinisch wordt geëvalueerd.De goedkeuring van Delytact in Japan is voornamelijk gebaseerd op een klinische fase 2-studie met één arm.Bij patiënten met recidiverend glioblastoom bereikte Delytact het primaire eindpunt van overleving na één jaar, en de resultaten toonden aan dat Delytact een betere werkzaamheid vertoonde in vergelijking met G207.Sterke replicatieve kracht en hogere antitumoractiviteit.Dit was effectief in solide tumormodellen van borst-, prostaat-, schwannoom-, nasofaryngeale, hepatocellulaire, colorectale, kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren en schildklierkanker.

(9) Upstaza

BEDRIJF: Ontwikkeld door PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Time-to-market: Goedgekeurd door de Europese Unie voor marketing in juli 2022.

Indicaties: Voor aromatische L-aminozuurdecarboxylase (AADC)-deficiëntie is het goedgekeurd voor de behandeling van patiënten van 18 maanden en ouder.

Opmerkingen: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) is een in vivo gentherapie met adeno-geassocieerd virus type 2 (AAV2) als drager.Patiënten worden ziek door mutaties in het gen dat codeert voor het AADC-enzym.AAV2 draagt ​​een gezond gen dat codeert voor het AADC-enzym.De vorm van gencompensatie bereikt een therapeutisch effect.In theorie is één toediening lange tijd effectief.Het is de eerste op de markt gebrachte gentherapie die rechtstreeks in de hersenen wordt geïnjecteerd.De handelsvergunning geldt voor alle 27 EU-lidstaten, alsmede voor IJsland, Noorwegen en Liechtenstein.

(10) Roctavian

Bedrijf: ontwikkeld door BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Time-to-market: Goedgekeurd voor marketing door de Europese Unie in augustus 2022;handelsvergunning door de UK Medicines and Healthcare products Administration (MHRA) in november 2022.

Indicaties: Voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige hemofilie A die geen voorgeschiedenis hebben van FVIII-factorremming en die negatief zijn voor AAV5-antilichamen.

Opmerkingen: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) gebruikt AAV5 als een vector en gebruikt de humane leverspecifieke promotor HLP om de expressie van humane stollingsfactor VIII (FVIII) zonder B-domein te stimuleren.Het besluit van de Europese Commissie om het op de markt brengen van valoctocogene roxaparvovec goed te keuren is gebaseerd op de algemene gegevens van het klinische ontwikkelingsproject van het geneesmiddel.Onder hen toonden de resultaten van de fase III klinische studie GENER8-1 aan dat in vergelijking met de gegevens van het jaar vóór inschrijving, na een enkele infusie van valoctocogene roxaparvovec, de jaarlijkse bloedingssnelheid (ABR) van de proefpersoon aanzienlijk is verminderd, de gebruiksfrequentie van recombinant stollingsfactor VIII (F8) eiwitpreparaten is verminderd, of de activiteit van F8 in het bloed in het lichaam is aanzienlijk verhoogd.Na 4 weken behandeling waren de jaarlijkse F8-gebruiksfrequentie van de proefpersoon en de ABR waarvoor behandeling nodig was met respectievelijk 99% en 84% verminderd, en het verschil was statistisch significant (p<0,001).Het veiligheidsprofiel was goed en geen enkele proefpersoon ondervond F8-factorremming, maligniteit of trombose-bijwerkingen, en er werden geen aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen (SAE's) gemeld.

(11) Hemgenix

Bedrijf: ontwikkeld door UniQure Corporation.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in november 2022.

Indicaties: Voor de behandeling van volwassen patiënten met hemofilie B.

Opmerkingen: Hemgenix is ​​een gentherapie gebaseerd op de AAV5-vector.Het medicijn is uitgerust met de stollingsfactor IX (FIX) -genvariant FIX-Padua, die intraveneus wordt toegediend.Na toediening kan het gen de FIX-stollingsfactor in de lever tot expressie brengen en afscheiden. Nadat het in het bloed is gekomen om de stollingsfunctie uit te oefenen, om het doel van de behandeling te bereiken, is theoretisch één toediening lange tijd effectief.

(12) Adstiladrine

Bedrijf: ontwikkeld door Ferring Pharmaceuticals.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in december 2022.

Indicaties: Voor de behandeling van hoogrisico niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC) die niet reageert op Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Opmerkingen: Adstiladrin is een gentherapie gebaseerd op een niet-replicerende adenovirale vector, die interferon-alfa-2b-eiwit tot overexpressie kan brengen in doelcellen, en wordt toegediend via een urinekatheter in de blaas (eens in de drie maanden toegediend). De virusvector kan effectief infecteren in de cellen van de blaaswand en vervolgens het interferon-alfa-2b-eiwit tot overexpressie brengen om een ​​therapeutisch effect uit te oefenen.Deze nieuwe gentherapiemethode transformeert dus de cellen van de blaaswand van de patiënt zelf in een miniatuurfabriek die interferon produceert, waardoor het vermogen van de patiënt om kanker te bestrijden wordt verbeterd.

De veiligheid en werkzaamheid van Adstiladrin werden geëvalueerd in een multicenter klinisch onderzoek met 157 patiënten met een hoog risico op BCG-niet-reagerende NMIBC.Patiënten kregen Adstiladrin om de drie maanden gedurende maximaal 12 maanden, of tot onaanvaardbare toxiciteit voor de behandeling of herhaling van hoogwaardige NMIBC.In totaal bereikte 51 procent van de ingeschreven patiënten die met Adstiladrin werden behandeld een volledige respons (verdwijnen van alle tekenen van kanker die te zien waren bij cystoscopie, biopsieweefsel en urine).

3. Geneesmiddelen met kleine nucleïnezuren

(1) Vitraveneen

Bedrijf: gezamenlijk ontwikkeld door Ionis Pharma (voorheen Isis Pharma) en Novartis.

Time-to-market: In 1998 en 1999 werd het goedgekeurd voor marketing door de FDA en EU EMA.

Indicaties: Voor de behandeling van cytomegalovirus-retinitis bij hiv-positieve patiënten.

Opmerkingen: Vitravene is een antisense-oligonucleotide-medicijn, het eerste oligonucleotide-medicijn dat ter wereld is goedgekeurd voor marketing.In de beginfase van de notering was de marktvraag naar anti-CMV-geneesmiddelen zeer urgent;later, als gevolg van de ontwikkeling van zeer actieve antiretrovirale therapie, daalde het aantal CMV-gevallen sterk.Vanwege de trage marktvraag werd het medicijn in 2002 en 2006 gelanceerd. Intrekking in EU-landen en de Verenigde Staten.

(2) Macugen

Bedrijf: mede ontwikkeld door Pfizer en Eyetech.

Time-to-market: Goedgekeurd voor notering in de Verenigde Staten in 2004.

Indicaties: Voor de behandeling van neovasculaire leeftijdsgebonden maculaire degeneratie.

Opmerkingen: Macugen is een gepegyleerd gemodificeerd oligonucleotidegeneesmiddel, dat zich kan richten op en binden aan vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF165-subtype), en de toedieningsmethode is intravitreale injectie.

(3) Defitelio

Bedrijf: ontwikkeld door Jazz Pharmaceuticals.

Tijd om op de markt te brengen: het werd in 2013 door de Europese Unie goedgekeurd voor marketing en in maart 2016 goedgekeurd door de FDA voor marketing.

Indicaties: Voor de behandeling van hepatische veno-occlusieve ziekte geassocieerd met nier- of longdisfunctie na hematopoëtische stamceltransplantatie.

Opmerkingen: Defitelio is een oligonucleotidegeneesmiddel, een mengsel van oligonucleotiden met plasmine-eigenschappen.Om commerciële redenen in 2009 uit de handel genomen.

(4) Kynamro

Bedrijf: mede ontwikkeld door Ionis Pharma en Kastle.

Tijd om op de markt te brengen: In 2013 werd het goedgekeurd voor marketing in de Verenigde Staten als weesgeneesmiddel.

Indicaties: Voor de adjuvante behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie.

Opmerkingen: Kynamro is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel, een antisense-oligonucleotide dat zich richt op menselijk apo B-100-mRNA.Kynamro wordt eenmaal per week subcutaan toegediend als 200 mg.

(5) Spinraza

Bedrijf: ontwikkeld door Ionis Pharmaceuticals.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in december 2016.

Indicaties: Voor de behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA).

Opmerkingen: Spinraza (nusinersen) is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel.Door te binden aan de splitsingsplaats van SMN2 exon 7, kan Spinraza de RNA-splitsing van het SMN2-gen veranderen, waardoor de productie van volledig functioneel SMN-eiwit wordt verhoogd.In augustus 2016 oefende BIOGEN zijn optie uit om de wereldwijde rechten op Spinraza te verwerven.Spinraza startte pas in 2011 met zijn eerste klinische proef bij mensen. In slechts 5 jaar tijd werd het door de FDA goedgekeurd voor marketing in 2016, wat de volledige erkenning door de FDA van de werkzaamheid weerspiegelt.Het medicijn werd in april 2019 goedgekeurd voor marketing in China. De volledige goedkeuringscyclus voor Spinraza in China duurde minder dan 6 maanden, en het was 2 jaar en 2 maanden geleden dat Spinraza voor het eerst werd goedgekeurd in de Verenigde Staten.De snelheid van notering in China is al erg hoog.Dit is ook te wijten aan het feit dat het Center for Drug Evaluation op 1 november 2018 de "Notice on Publishing the List of the First Batch of Overseas New Drugs Urgently Needed in Clinical Practice" heeft uitgegeven en is opgenomen in de eerste batch van 40 buitenlandse nieuwe medicijnen voor versnelde beoordeling, waaronder Spinraza was gerangschikt.

(6) Exondys 51

Bedrijf: ontwikkeld door AVI BioPharma (later omgedoopt tot Sarepta Therapeutics).

Tijd om op de markt te brengen: in september 2016 werd het goedgekeurd voor marketing door de FDA.

Indicaties: Voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD) met exon 51 skipping genmutatie in het DMD-gen.

Opmerkingen: Exondys 51 is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel, het antisense-oligonucleotide kan zich binden aan de positie van exon 51 van het pre-mRNA van het DMD-gen, wat resulteert in de vorming van volwassen mRNA, een deel van exon 51 is geblokkeerd.

(7) Tegsedi

Bedrijf: ontwikkeld door Ionis Pharmaceuticals.

Tijd om op de markt te brengen: het werd in juli 2018 door de Europese Unie goedgekeurd voor marketing.

Indicaties: Voor de behandeling van erfelijke transthyretine amyloïdose (hATTR).

Opmerkingen: Tegsedi is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel gericht op transthyretine-mRNA.Het is het eerste geneesmiddel ter wereld dat is goedgekeurd voor de behandeling van hATTR.Het wordt toegediend door middel van subcutane injectie.Het medicijn vermindert de productie van ATTR-eiwit door zich te richten op het mRNA van transthyretine (ATTR), en heeft een goede baten-risicoverhouding bij de behandeling van ATTR, en de neuropathie en kwaliteit van leven van de patiënt zijn aanzienlijk verbeterd, en het is compatibel met TTR-mutatietypes. Noch het ziektestadium, noch de aanwezigheid van cardiomyopathie was relevant.

(8) Onpattro

Bedrijf: gezamenlijk ontwikkeld door Alnylam Corporation en Sanofi Corporation.

Time-to-market: Goedgekeurd voor notering in de Verenigde Staten in 2018.

Indicaties: Voor de behandeling van erfelijke transthyretine amyloïdose (hATTR).

Opmerkingen: Onpattro is een siRNA-medicijn gericht op transthyretine-mRNA, dat de productie van ATTR-eiwit in de lever vermindert en de ophoping van amyloïde-afzettingen in perifere zenuwen vermindert door zich te richten op het mRNA van transthyretine (ATTR), waardoor ziektesymptomen worden verbeterd en verlicht.

(9) Givloari

Bedrijf: ontwikkeld door Alnylam Corporation.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in november 2019.

Indicaties: Voor de behandeling van acute hepatische porfyrie (AHP) bij volwassenen.

Opmerkingen: Givlaari is een siRNA-medicijn, het tweede siRNA-medicijn dat na Onpattro is goedgekeurd voor marketing.De wijze van toediening is subcutane injectie.Het medicijn richt zich op het mRNA van ALAS1-eiwit en maandelijkse behandeling met Givlaari kan het niveau van ALAS1 in de lever aanzienlijk en permanent verlagen, waardoor de niveaus van neurotoxisch ALA en PBG tot het normale bereik worden verlaagd, waardoor de symptomen van de ziekte van de patiënt worden verlicht.Uit de gegevens bleek dat patiënten die met Givloari werden behandeld een vermindering van 74% hadden in het aantal aanvallen in vergelijking met de placebogroep.

(10) Vyondys53

BEDRIJF: Ontwikkeld door Sarepta Therapeutics.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in december 2019.

Indicaties: Voor de behandeling van DMD-patiënten met dystrofine-gen exon 53 splicing-mutatie.

Opmerkingen: Vyondys 53 is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel dat zich richt op het splitsingsproces van dystrofine pre-mRNA.Exon 53 is gedeeltelijk afgeknot, dwz niet aanwezig op het volgroeide mRNA, en is ontworpen om een ​​afgeknot maar nog steeds functioneel dystrofine te produceren, waardoor de inspanningscapaciteit van patiënten wordt verbeterd.

(11) Waylivra

Bedrijf: ontwikkeld door Ionis Pharmaceuticals en haar dochteronderneming Akcea Therapeutics.

Tijd om op de markt te brengen: Het werd in mei 2019 goedgekeurd voor marketing door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).

Indicaties: Als adjuvante therapie naast dieetcontrole bij volwassen patiënten met familiair chylomicronemiesyndroom (FCS).

Opmerkingen: Waylivra is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel, het eerste geneesmiddel ter wereld dat is goedgekeurd voor marketing voor de behandeling van FCS.

(12) Leqvio

Bedrijf: ontwikkeld door Novartis.

Time-to-market: Goedgekeurd door de Europese Unie voor marketing in december 2020.

Indicaties: Voor de behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiair en niet-familiair) of gemengde dyslipidemie.

Opmerkingen: Leqvio is een siRNA-medicijn gericht op PCSK9-mRNA.Het is 's werelds eerste siRNA-therapie voor het verlagen van cholesterol (LDL-C).Het wordt toegediend door middel van subcutane injectie.Het medicijn verlaagt het niveau van PCSK9-eiwit door RNA-interferentie, waardoor het niveau van LDL-C wordt verlaagd.Klinische gegevens tonen aan dat Leqvio bij patiënten die de LDL-C-waarden niet kunnen verlagen tot het streefniveau na behandeling met de maximaal getolereerde dosis statines, het LDL-C met ongeveer 50% kan verlagen.

(13)Oxlumo

Bedrijf: ontwikkeld door Alnylam Pharmaceuticals.

Time-to-market: Goedgekeurd door de Europese Unie voor marketing in november 2020.

Indicaties: Voor de behandeling van primaire hyperoxalurie type 1 (PH1).

Opmerkingen: Oxlumo is een siRNA-medicijn gericht op hydroxyzuuroxidase 1 (HAO1) ​​mRNA en de toedieningsmethode is subcutane injectie.Het medicijn is ontwikkeld met behulp van Alnylam's nieuwste verbeterde stabilisatiechemie, ESC-GalNAc-conjugatietechnologie, die subcutaan toegediend siRNA mogelijk maakt met een grotere persistentie en potentie.Het medicijn degradeert of remt hydroxyzuuroxidase 1 (HAO1) ​​mRNA, verlaagt het niveau van glycolaatoxidase in de lever en consumeert vervolgens het substraat dat nodig is voor de productie van oxalaat, waardoor de oxalaatproductie wordt verminderd om de progressie van de ziekte bij patiënten te beheersen en ziektesymptomen te verbeteren.

(14) Viltepso

Bedrijf: ontwikkeld door NS Pharma, een dochteronderneming van Nippon Shinyaku.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in augustus 2020.

Indicaties: Voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD) met exon 53 skipping genmutatie in het DMD-gen.

Opmerkingen: Viltepso is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel dat kan binden aan de positie van exon 53 van het pre-mRNA van het DMD-gen, waardoor een deel van exon 53 wordt uitgesneden na de vorming van volwassen mRNA, waardoor het mRNA-leeskader gedeeltelijk wordt gecorrigeerd. De doos helpt patiënten om enkele functionele vormen van dystrofine te synthetiseren die korter zijn dan normale eiwitten, waardoor de symptomen van patiënten verbeteren.

(15) Amandys 45

Bedrijf: ontwikkeld door Sarepta Therapeutics.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in februari 2021.

Indicaties: Voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD) met exon 45 skipping genmutatie in het DMD-gen.

Opmerkingen: Amondys 45 is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel, het antisense-oligonucleotide kan binden aan de positie van exon 45 van het pre-mRNA van DMD-gen, waardoor het deel van exon 45 wordt geblokkeerd na de vorming van volwassen mRNA-excisie, waardoor het mRNA-leeskader gedeeltelijk wordt gecorrigeerd, waardoor patiënten worden geholpen om enkele functionele vormen van dystrofine te synthetiseren die korter zijn dan het normale eiwit, waardoor de symptomen van de patiënt verbeteren.

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Bedrijf: ontwikkeld door Alnylam Pharmaceuticals.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA voor marketing in juni 2022.

Indicaties: Voor de behandeling van erfelijke transthyretine-amyloïdose met polyneuropathie (hATTR-PN) bij volwassenen.

Opmerkingen: Amvuttra (Vutrisiran) is een siRNA-medicijn gericht op transthyretine (ATTR)-mRNA, toegediend via subcutane injectie.Vutrisiran is gebaseerd op Alnylam's Enhanced Stability Chemistry (ESC)-GalNAc geconjugeerd leveringsplatformontwerp met verhoogde potentie en metabole stabiliteit.De goedkeuring van de therapie is gebaseerd op de gegevens van 9 maanden van de klinische fase III-studie (HELIOS-A), en de algemene resultaten tonen aan dat de therapie de symptomen van hATTR-PN verbeterde, en meer dan 50% van de toestand van de patiënten was omgekeerd of stopte met verslechteren.

4. Andere geneesmiddelen voor gentherapie

(1) Rexin-G

Bedrijf: ontwikkeld door Epeius Biotech.

Time to market: In 2005 werd het goedgekeurd voor marketing door de Philippine Food and Drug Administration (BFAD).

Indicaties: Voor de behandeling van geavanceerde kankers die resistent zijn tegen chemotherapie.

Opmerkingen: Rexin-G is een gen-geladen nanodeeltjes injectie.Het introduceert het cycline G1-mutante gen in de doelcellen via een retrovirale vector om specifiek solide tumoren te doden.De toedieningsmethode is intraveneuze infusie.Als een tumorgericht medicijn dat actief uitgezaaide kankercellen opspoort en vernietigt, heeft het een zeker genezend effect op patiënten bij wie andere kankermedicijnen, waaronder gerichte biologische geneesmiddelen, hebben gefaald.

(2) Neovasculgeen

Bedrijf: ontwikkeld door het Instituut voor menselijke stamcellen.

Tijdstip van notering: Het werd op 7 december 2011 goedgekeurd voor notering in Rusland en vervolgens in 2013 gelanceerd in Oekraïne.

Indicaties: Voor de behandeling van perifere vasculaire arteriële aandoeningen, waaronder ernstige ischemie van de ledematen.

Opmerkingen: Neovasculgen is een gentherapie op basis van DNA-plasmiden.Het gen voor vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) 165 wordt op de plasmideruggengraat geconstrueerd en bij patiënten toegediend.

(3) Collageen

Bedrijf: Gezamenlijk ontwikkeld door de Universiteit van Osaka en risicokapitaalmaatschappijen.

Time-to-market: goedgekeurd door het ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn van Japan in augustus 2019.

Indicaties: Behandeling van kritieke ischemie van de onderste ledematen.

Opmerkingen: Collategene is een op plasmiden gebaseerde gentherapie, het eerste binnenlandse gentherapiemedicijn geproduceerd door AnGes, een gentherapiebedrijf in Japan.Het hoofdbestanddeel van dit medicijn is een naakt plasmide dat de gensequentie van de menselijke hepatocytgroeifactor (HGF) bevat.Als het medicijn in de spieren van de onderste ledematen wordt geïnjecteerd, bevordert de tot expressie gebrachte HGF de vorming van nieuwe bloedvaten rond de verstopte bloedvaten.Klinische onderzoeken hebben het effect ervan op het verbeteren van zweren bevestigd.

Hoe Foregene kan helpen bij de ontwikkeling van gentherapie?

We helpen de screeningtijd te besparen bij grootschalige screening, in het vroege stadium van de ontwikkeling van siRNA-geneesmiddelen.

Bezoek voor meer informatie:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/