• facebook
  • gelinkt
  • youtube

Onlangs zijn drie geneesmiddelen voor gentherapie goedgekeurd voor marketing, namelijk: (1) Op 21 juli 2022 kondigde PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) aan dat zijn AAV-gentherapie Upstaza™ werd goedgekeurd door de Europese Commissie. eerste op de markt gebrachte gentherapie die rechtstreeks in de hersenen wordt geïnjecteerd (zie eerdere artikelen: Een andere mijlpaal in gentherapie | 's Werelds eerste AAV-gentherapie die rechtstreeks in de hersenen wordt geïnjecteerd, wordt goedgekeurd voor marketing).(2) Op 17 augustus 2022 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Bluebird Bio's gentherapie Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) goed voor de behandeling van bèta-thalassemie.De goedkeuring van de therapie in de Verenigde Staten is ongetwijfeld een "hulp in de sneeuw" voor Bluebird Bio, dat in financiële crisis verkeert.(3) Op 24 augustus 2022 kondigde BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) aan dat de Europese Commissie de voorwaardelijke marketing van ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), een gentherapie voor hemofilie A, heeft goedgekeurd voor de behandeling van patiënten zonder voorgeschiedenis van FVIII-factorremmers. en negatieve AAV5-antilichamen volwassen patiënten met ernstige hemofilie A (zie vorig artikel: Heavy! BioMarin's hemofilie A-gentherapie goedgekeurd voor marketing).Tot dusver zijn 41 geneesmiddelen voor gentherapie goedgekeurd voor wereldwijde marketing.

Gen is de fundamentele genetische eenheid die eigenschappen regelt.Behalve de genen van sommige virussen, die zijn samengesteld uit RNA, zijn de genen van de meeste organismen samengesteld uit DNA.De meeste ziekten van het organisme worden veroorzaakt door de interactie tussen genen en de omgeving, en veel ziekten kunnen in wezen worden genezen of verlicht door middel van gentherapie.Gentherapie wordt beschouwd als een revolutie op het gebied van geneeskunde en farmacie.De brede geneesmiddelen voor gentherapie omvatten geneesmiddelen op basis van DNA-gemodificeerde DNA-geneesmiddelen (zoals geneesmiddelen voor in vivo gentherapie op basis van een virale vector, geneesmiddelen voor in vitro gentherapie, geneesmiddelen voor naakte plasmiden, enz.) en RNA-geneesmiddelen (zoals antisense-oligonucleotidegeneesmiddelen, siRNA-geneesmiddelen en mRNA-gentherapie, enz.);eng gedefinieerd Geneesmiddelen voor gentherapie omvatten voornamelijk plasmide-DNA-geneesmiddelen, geneesmiddelen voor gentherapie op basis van virale vectoren, geneesmiddelen voor gentherapie op basis van bacteriële vectoren, genbewerkingssystemen en geneesmiddelen voor celtherapie die in vitro genetisch gemodificeerd zijn.Na jaren van moeizame ontwikkeling hebben geneesmiddelen voor gentherapie inspirerende klinische resultaten opgeleverd.(exclusief DNA-vaccins en mRNA-vaccins), zijn 41 geneesmiddelen voor gentherapie goedgekeurd voor marketing in de wereld.Met de lancering van producten en de snelle ontwikkeling van gentherapietechnologie staat gentherapie op het punt een periode van snelle ontwikkeling in te luiden.

wereldwijd1

Classificatie van gentherapie (Bron afbeelding: Biological Jingwei)

Dit artikel somt 41 gentherapieën op die zijn goedgekeurd voor marketing (exclusief DNA-vaccins en mRNA-vaccins).

1. In vitro gentherapie

(1) Strimvelis

Bedrijf: ontwikkeld door GlaxoSmithKline (GSK).

Time-to-market: goedgekeurd door de Europese Unie in mei 2016.

Indicaties: Voor de behandeling van ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (SCID).

Opmerkingen: Het algemene proces van deze therapie is om eerst de eigen hematopoëtische stamcellen van de patiënt te verkrijgen, deze in vitro uit te breiden en te kweken, en vervolgens retrovirus te gebruiken om een ​​kopie van het functionele ADA-gen (adenosinedeaminase) in hun hematopoëtische stamcellen te introduceren, en breng uiteindelijk de gemodificeerde hematopoëtische stamcellen over.Hematopoëtische stamcellen worden terug in het lichaam geïnfundeerd.Klinische resultaten toonden aan dat het overlevingspercentage na 3 jaar van ADA-SCID-patiënten die met Strimvelis werden behandeld 100% was.

(2) Zalmoxis

Bedrijf: Geproduceerd door MolMed, Italië.

Time-to-market: Verkregen EU voorwaardelijke handelsvergunning in 2016.

Indicaties voor gebruik: Het wordt gebruikt voor adjuvante therapie van het immuunsysteem van patiënten na hematopoëtische stamceltransplantatie.

Opmerkingen: Zalmoxis is een allogene T-cel-zelfmoordgen-immunotherapie gemodificeerd door een retrovirale vector.De zelfmoordgenen 1NGFR en HSV-TK Mut2 stellen mensen in staat ganciclovir op elk moment te gebruiken om T-cellen te doden die ongunstige immuunresponsen veroorzaken, verdere verslechtering van GVHD die kan optreden te voorkomen en de immuunfunctie te herstellen bij patiënten met haplo-identieke HSCT na operatie Escort.

(3) Invossa-K

Bedrijf: ontwikkeld door het bedrijf TissueGene (KolonTissueGene).

Time-to-market: Goedgekeurd voor notering in Zuid-Korea in juli 2017.

Indicaties: Voor de behandeling van degeneratieve knieartritis.

Opmerkingen: Invossa-K is een allogene gentherapie met menselijke chondrocyten.Allogene cellen zijn in vitro genetisch gemodificeerd en de gemodificeerde cellen kunnen transformerende groeifactor β1 (TGF-β1) tot expressie brengen en uitscheiden na intra-articulaire injectie.β1), waardoor de symptomen van artrose verbeteren.Klinische resultaten tonen aan dat Invossa-K knieartritis aanzienlijk kan verbeteren.De vergunning werd in 2019 ingetrokken door de drugsregulator van Zuid-Korea omdat de fabrikant de gebruikte ingrediënten onjuist had geëtiketteerd.

(4) Zynteglo

Bedrijf: Ontwikkeld door het Amerikaanse bedrijf bluebird bio (bluebird bio).

Time-to-market: goedgekeurd door de Europese Unie in 2019 en goedgekeurd door de FDA in augustus 2022.

Indicaties: Voor de behandeling van transfusie-afhankelijke β-thalassemie.

Opmerkingen: Zynteglo is een lentivirale in vitro gentherapie, waarbij een lentivirale vector wordt gebruikt om een ​​functionele kopie van het normale β-globine-gen (βA-T87Q-globine-gen) in te brengen in hematopoëtische stamcellen die bij patiënten zijn verwijderd.en vervolgens deze genetisch gemodificeerde autologe hematopoietische stamcellen terug in de patiënt infunderen.Zodra de patiënt een normaal βA-T87Q-globine-gen heeft, kunnen ze een normaal HbAT87Q-eiwit produceren, wat de noodzaak van bloedtransfusies effectief kan verminderen of elimineren.Het is een eenmalige therapie die is ontworpen om levenslange bloedtransfusies en levenslange medicijnen voor patiënten van 12 jaar en ouder te vervangen.

(5) Skysona

Bedrijf: Ontwikkeld door het Amerikaanse bedrijf bluebird bio (bluebird bio).

Time-to-market: Goedgekeurd door de EU voor marketing in juli 2021.

Indicaties: Voor de behandeling van vroege cerebrale adrenoleukodystrofie (CALD).

Opmerkingen: Skysona-gentherapie is de enige eenmalige gentherapie die is goedgekeurd voor de behandeling van vroege cerebrale adrenoleukodystrofie (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) is een hematopoietische stamcel lentivirale in vitro gentherapie Lenti-D.Het algemene proces van de therapie is als volgt: autologe hematopoëtische stamcellen worden uit de patiënt gehaald, in vitro gemodificeerd door lentivirus dat het menselijke ABCD1-gen draagt, en vervolgens via infusie terug in de patiënt geïnfundeerd.Voor de behandeling van patiënten jonger dan 18 jaar met ABCD1-genmutatie en CALD.

(6) Kymriah

Bedrijf: ontwikkeld door Novartis.

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in augustus 2017.

Indicaties: Behandeling van voorloper B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL) en recidiverende en refractaire DLBCL.

Opmerkingen: Kymriah is een lentiviraal in-vitrogeneesmiddel voor gentherapie, 's werelds eerste goedgekeurde CAR-T-therapie, gericht op CD19 en gebruikmakend van de co-stimulerende factor 4-1BB.De prijs is $ 475.000 in de VS en $ 313.000 in Japan.

(7) Jescarta

Bedrijf: ontwikkeld door Kite Pharma, een dochteronderneming van Gilead.

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in oktober 2017.

Indicaties: Voor de behandeling van recidiverend of refractair grootcellig B-cellymfoom.

Opmerkingen: Yescarta is een retrovirale in vitro gentherapie.Het is de tweede CAR-T-therapie die ter wereld is goedgekeurd.Het richt zich op CD19 en gebruikt de co-stimulerende factor van CD28.De prijs in de VS is $ 373.000.

(8) Tekartos

Bedrijf: ontwikkeld door Gilead (GILD).

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in juli 2020.

Indicaties: Voor recidiverend of refractair mantelcellymfoom.

Opmerkingen: Tecartus is een autologe CAR-T-celtherapie gericht op CD19 en is de derde CAR-T-therapie die ter wereld is goedgekeurd voor marketing.

(9) Breyanzi

Bedrijf: ontwikkeld door Bristol-Myers Squibb (BMS).

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in februari 2021.

Indicaties: Recidiverend of refractair (R/R) grootcellig B-cellymfoom (LBCL).

Opmerkingen: Breyanzi is een in vitro gentherapie op basis van lentivirus, en de vierde CAR-T-therapie die ter wereld is goedgekeurd voor marketing, gericht op CD19.De goedkeuring van Breyanzi is een mijlpaal voor Bristol-Myers Squibb op het gebied van cellulaire immunotherapie, dat Bristol-Myers verwierf toen het in 2019 Celgene overnam voor $ 74 miljard.

(10) Abecma

Bedrijf: Mede ontwikkeld door Bristol-Myers Squibb (BMS) en bluebird bio.

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in maart 2021.

Indicaties: Recidiverend of refractair multipel myeloom.

Opmerkingen: Abecma is een op lentivirus gebaseerde in-vitro-gentherapie, 's werelds eerste CAR-T-celtherapie gericht op BCMA, en de vijfde CAR-T-therapie die is goedgekeurd door de FDA.Het medicijnprincipe is om de chimere BCMA-receptor tot expressie te brengen op de autologe T-cellen van de patiënt door middel van lentivirus-gemedieerde genetische modificatie in vitro.Vóór de infusie van het celgengeneesmiddel ontving de patiënt twee verbindingen van cyclofosfamide en fludarabine voor voorbehandeling.Behandeling om ongewijzigde T-cellen van de patiënt te verwijderen en vervolgens de gemodificeerde T-cellen terug in het lichaam van de patiënt te infunderen om kankercellen die BCMA tot expressie brengen op te sporen en te doden.

(11) Libmeldy

Bedrijf: ontwikkeld door Orchard Therapeutics.

Time-to-market: Goedgekeurd door de Europese Unie voor notering in december 2020.

Indicaties: Voor de behandeling van metachromatische leukodystrofie (MLD).

Opmerkingen: Libmeldy is een gentherapie gebaseerd op lentivirale in vitro genmodificatie van autologe CD34+-cellen.Klinische gegevens tonen aan dat een enkele intraveneuze infusie van Libmeldy effectief is bij het wijzigen van het beloop van beginnende MLD en ernstige motorische en cognitieve stoornissen bij onbehandelde patiënten van dezelfde leeftijd.

(12) Benoda

Bedrijf: ontwikkeld door WuXi Junuo.

Time-to-market: Officieel goedgekeurd door NMPA in september 2021.

Indicaties: Behandeling van gerecidiveerd of refractair grootcellig B-cellymfoom (r/r LBCL) bij volwassen patiënten na tweedelijns of meer systemische therapie.

Opmerkingen: Benoda is een anti-CD19 CAR-T-gentherapie en het is ook het kernproduct van WuXi Junuo.Het is het tweede CAR-T-product dat in China is goedgekeurd, met uitzondering van recidiverend/refractair grootcellig B-cellymfoom.Daarnaast is WuXi Junuo ook van plan Ruiki Orenza-injectie te ontwikkelen voor de behandeling van verschillende andere indicaties, waaronder folliculair lymfoom (FL), mantelcellymfoom (MCL), chronische lymfatische leukemie (CLL), tweedelijns diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en acute lymfoblastische leukemie (ALL).

(13) CARVYKTI

Bedrijf: het eerste goedgekeurde product van Legend Bio.

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in februari 2022.

Indicaties: Behandeling van recidiverend of refractair multipel myeloom (R/R MM).

Opmerkingen: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, aangeduid als Cilta-cel) is een CAR-T-cel-immuungentherapie met twee enkel-domein antilichamen gericht op B-celrijpingsantigeen (BCMA).Uit de gegevens blijkt dat CARVYKTI een algemeen responspercentage van maximaal 98% liet zien bij patiënten met recidiverend of refractair multipel myeloom die vier of meer eerdere therapieën hadden gekregen, waaronder proteasoomremmers, immunomodulatoren en anti-CD38 monoklonale antilichamen.

2. In vivo gentherapie op basis van virale vectoren

(1) Gendicine/wedergeboren

Bedrijf: ontwikkeld door Shenzhen Saibainuo Company.

Time-to-market: Goedgekeurd voor notering in China in 2003.

Indicaties: Voor de behandeling van plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied.

Opmerkingen: Recombinant humaan p53-adenovirusinjectie Gendicine/Jinshengsheng is een gentherapiegeneesmiddel voor adenovirusvectoren met onafhankelijke intellectuele eigendomsrechten die eigendom zijn van Shenzhen Saibainuo Company.Het medicijn is samengesteld uit normaal humaan tumorsuppressorgen p53 en kunstmatig gemodificeerd recombinant replicatie-deficiënt humaan adenovirus type 5 is samengesteld uit humaan adenovirus type 5. De eerste is de hoofdstructuur van het medicijn om een ​​antitumoreffect uit te oefenen, en de laatste voornamelijk fungeert als drager.De adenovirusvector draagt ​​het therapeutische gen p53 in de doelwitcel en brengt het tumorsuppressorgen p53 tot expressie in de doelwitcel.Het product kan verschillende antikankergenen opwaarts reguleren en de activiteiten van verschillende oncogenen neerwaarts reguleren, waardoor het antitumoreffect van het lichaam wordt versterkt en het doel van het doden van tumoren wordt bereikt.

(2) Rigvir

Bedrijf: ontwikkeld door het Letse bedrijf Latima.

Time-to-market: goedgekeurd in Letland in 2004.

Indicaties: Voor de behandeling van melanoom.

Opmerkingen: Rigvir is een gentherapie gebaseerd op een gen-gemodificeerde ECHO-7 enterovirus vector, die is gebruikt in Letland, Estland, Polen, Armenië, Wit-Rusland en andere plaatsen, en is ook geregistreerd bij het EMA van de Europese Unie..Klinische gevallen van de afgelopen tien jaar hebben aangetoond dat het Rigvir-oncolytisch virus veilig en effectief is en de overlevingskans van melanoompatiënten 4-6 keer kan verbeteren.Daarnaast is de therapie ook geschikt voor diverse andere vormen van kanker, waaronder dikkedarmkanker, alvleesklierkanker, blaaskanker.kanker, nierkanker, prostaatkanker, longkanker, baarmoederkanker, lymfosarcoom, enz.

(3) Oncorine/Ankerui

Bedrijf: ontwikkeld door Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Time-to-market: Goedgekeurd voor notering in China in 2005.

Indicaties: Behandeling van hoofd-halstumoren, leverkanker, alvleesklierkanker, baarmoederhalskanker en andere kankers.

Opmerkingen: Oncorine is een gentherapieproduct met een oncolytisch virus dat adenovirus als vector gebruikt.Het verkregen oncolytische adenovirus kan specifiek repliceren in tumoren zonder of abnormaal p53-gen, waardoor tumorcellysis wordt veroorzaakt, waardoor tumorcellen worden gedood.zonder normale cellen te beschadigen.Klinische resultaten tonen aan dat Anke Rui een goede veiligheid en werkzaamheid heeft voor een verscheidenheid aan kwaadaardige tumoren.

(4) Glybera

Bedrijf: ontwikkeld door uniQure.

Time-to-market: goedgekeurd in Europa in 2012.

Indicaties: Behandeling van lipoproteïnelipasedeficiëntie (LPLD) met ernstige of terugkerende episoden van pancreatitis ondanks een strikt beperkt vetdieet.

Opmerkingen: Glybera (alipogene tiparvovec) is een geneesmiddel voor gentherapie op basis van AAV als vector.Deze therapie gebruikt AAV als een vector om het therapeutische gen LPL in spiercellen over te brengen, zodat de overeenkomstige cellen een bepaalde hoeveelheid lipoproteïnelipase kunnen produceren. toediening (het effect kan vele jaren aanhouden).Het medicijn is in 2017 van de lijst gehaald en de redenen voor de verwijdering kunnen te maken hebben met twee factoren: te hoge prijzen en een beperkte marktvraag.De gemiddelde kosten van een enkele behandeling van het medicijn bedragen wel 1 miljoen dollar, en tot nu toe heeft slechts één patiënt het gekocht en gebruikt.Hoewel de ziektekostenverzekeraar het voor 900.000 dollar vergoedde, is het ook een grote last voor de verzekeringsmaatschappij.Bovendien is de indicatie voor het medicijn te zeldzaam, met een incidentie van ongeveer 1 op 1 miljoen en een hoog percentage verkeerde diagnoses.

(5) Imlygisch

Bedrijf: ontwikkeld door Amgen.

Tijd om op de markt te brengen: in 2015 werd het goedgekeurd voor notering in de Verenigde Staten en de Europese Unie.

Indicaties: Behandeling van melanoomlaesies die operatief niet volledig kunnen worden verwijderd.

Opmerkingen: Imlygic is een genetisch gemodificeerd (verwijdering van de ICP34.5- en ICP47-genfragmenten en invoeging van het humane granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor GM-CSF-gen in het virus) verzwakt herpes simplex-virus type 1 (HSV-1) oncolytisch virus , de eerste door de FDA goedgekeurde oncolytische virusgentherapie.De wijze van toediening is intralesionale injectie.Directe injectie in melanoomlaesies kan het scheuren van tumorcellen veroorzaken en tumor-afgeleide antigenen en GM-CSF vrijgeven om anti-tumor immuunresponsen te bevorderen.

(6) Luxturna

Bedrijf: ontwikkeld door Spark Therapeutics, een dochteronderneming van Roche.

Time-to-market: Goedgekeurd door de FDA in 2017 en vervolgens goedgekeurd voor marketing in Europa in 2018.

Indicaties: Voor de behandeling van kinderen en volwassenen met verlies van gezichtsvermogen als gevolg van mutaties in de dubbele kopie van het RPE65-gen maar met voldoende aantallen levensvatbare netvliescellen.

Opmerkingen: Luxturna is een op AAV gebaseerde gentherapie die wordt toegediend via subretinale injectie.De gentherapie gebruikt AAV2 als drager om een ​​functionele kopie van het normale RPE65-gen in de retinale cellen van de patiënt te introduceren, zodat de corresponderende cellen het normale RPE65-eiwit tot expressie brengen om het defect van het RPE65-eiwit van de patiënt te compenseren, waardoor de visie van de patiënt.

(7) Zolgensma

Bedrijf: ontwikkeld door AveXis, een dochteronderneming van Novartis.

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in mei 2019.

Indicaties: Behandeling van spinale musculaire atrofie (Spinal Muscular Atrophy, SMA) patiënten jonger dan 2 jaar.

Opmerkingen: Zolgensma is een gentherapie op basis van een AAV-vector.Dit medicijn is het enige eenmalige behandelplan voor spinale musculaire atrofie dat is goedgekeurd voor marketing in de wereld.pagina, is een mijlpaal vooruitgang.Deze gentherapie maakt gebruik van de scAAV9-vector om het normale SMN1-gen in patiënten te introduceren via intraveneuze infusie, waardoor normaal SMN1-eiwit wordt geproduceerd, waardoor de functie van aangetaste cellen zoals motorneuronen wordt verbeterd.Daarentegen vereisen de SMA-geneesmiddelen Spinraza en Evrysdi herhaalde dosering gedurende een lange periode, waarbij Spinraza om de vier maanden wordt toegediend als een spinale injectie en Evrysdi, een dagelijks oraal geneesmiddel.

(8) Delytact

Bedrijf: ontwikkeld door Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Time-to-market: voorwaardelijke goedkeuring van het Japanse ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn (MHLW) in juni 2021.

Indicaties: Voor de behandeling van kwaadaardig glioom.

Opmerkingen: Delytact is het vierde product voor gentherapie met oncolytisch virus dat wereldwijd is goedgekeurd en het eerste product met oncolytisch virus dat is goedgekeurd voor de behandeling van kwaadaardig glioom.Delytact is een genetisch gemanipuleerd herpes simplex virus type 1 (HSV-1) oncolytisch virus ontwikkeld door Dr. Todo en collega's.Delytact introduceert een extra deletiemutatie in het G207-genoom van HSV-1 van de tweede generatie, waardoor de selectieve replicatie ervan in kankercellen en de inductie van antitumor-immuunresponsen wordt verbeterd, met behoud van een hoog veiligheidsprofiel.Delytact is de eerste oncolytische HSV-1 van de derde generatie die momenteel in klinische evaluatie verkeert.De goedkeuring van Delytact in Japan was gebaseerd op een klinische fase 2-studie met één arm.Bij patiënten met recidiverend glioblastoom voldeed Delytact aan het primaire eindpunt van een jaar overleving en de resultaten toonden aan dat Delytact beter presteerde dan G207.Sterke replicatie en hogere antitumoractiviteit.Dit is effectief bij solide tumormodellen, waaronder borst-, prostaat-, schwannoom-, nasofaryngeale, hepatocellulaire, colorectale, kwaadaardige tumoren van de perifere zenuwschede en schildklierkanker.

(9) Upstaza

Bedrijf: ontwikkeld door PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Time-to-market: Goedgekeurd door de EU in juli 2022.

Indicatie: Voor aromatische L-aminozuurdecarboxylase (AADC)-deficiëntie, goedgekeurd voor de behandeling van patiënten van 18 maanden en ouder.

Opmerkingen: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) is een in vivo gentherapie waarbij adeno-geassocieerd virus type 2 (AAV2) als vector wordt gebruikt.De patiënt is ziek door een mutatie in het gen dat codeert voor het AADC-enzym.AAV2 draagt ​​een gezond gen dat codeert voor het AADC-enzym.Het therapeutische effect wordt bereikt in de vorm van genetische compensatie.In theorie is een enkele dosis langdurig effectief.Het is de eerste op de markt gebrachte gentherapie die rechtstreeks in de hersenen wordt geïnjecteerd.De handelsvergunning is van toepassing op alle 27 EU-lidstaten, evenals IJsland, Noorwegen en Liechtenstein.

(9) Roctavian

Bedrijf: ontwikkeld door BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Time-to-market: Goedgekeurd door de EU in augustus 2022.

Indicaties: Voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige hemofilie A zonder een voorgeschiedenis van FVIII-factorremming en AAV5-antilichaamnegatief.

Opmerkingen: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) gebruikt AAV5 als de vector en gebruikt de humane leverspecifieke promotor HLP om de expressie van humane stollingsfactor acht (FVIII) aan te sturen, waarbij het B-domein is verwijderd.Het besluit van de Europese Commissie om het op de markt brengen van valoctocogene roxaparvovec goed te keuren is gebaseerd op de algemene gegevens van het klinische ontwikkelingsprogramma van het geneesmiddel.Onder hen toonde de klinische fase III-studie GENEr8-1 aan dat in vergelijking met de gegevens van het jaar vóór inschrijving, na een enkele infusie van valoctocogene roxaparvovec, proefpersonen een significant lagere jaarlijkse bloedingsfrequentie (ABR) hadden, minder frequent gebruik van recombinant factor VIII (F8) eiwitpreparaten, of een significante toename van de F8-activiteit in het bloed van het lichaam.Na 4 weken behandeling waren het jaarlijkse F8-gebruik en de ABR waarvoor behandeling nodig was door proefpersonen verminderd met respectievelijk 99% en 84%, een statistisch significant verschil (p<0,001).Het veiligheidsprofiel was gunstig, er waren geen proefpersonen die F8-factorremming, maligniteit of trombotische bijwerkingen ondervonden, en er werden geen aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen (SAE's) gemeld.

3. Geneesmiddelen met kleine nucleïnezuren

(1) Vitraveneen

Bedrijf: gezamenlijk ontwikkeld door Ionis Pharma (voorheen Isis Pharma) en Novartis.

Time-to-market: Goedgekeurd door FDA en EU EMA in 1998 en 1999.

Indicaties: Voor de behandeling van cytomegalovirus-retinitis bij hiv-positieve patiënten.

Opmerkingen: Vitravene is een antisense-oligonucleotide-medicijn en het eerste oligonucleotide-medicijn dat ter wereld is goedgekeurd voor marketing.Aan het begin van de markt was de marktvraag naar anti-cytomegalovirusgeneesmiddelen zeer urgent;daarna, als gevolg van de ontwikkeling van zeer actieve antiretrovirale therapie, daalde het aantal gevallen van cytomegalovirus sterk.Vanwege de lage marktvraag werd het medicijn in 2002 en 2006 vrijgegeven. Intrekking in EU-landen en de VS.

(2) Macugen

Bedrijf: mede ontwikkeld door Pfizer en Eyetech.

Time-to-market: Goedgekeurd voor notering in de Verenigde Staten in 2004.

Indicaties: Voor de behandeling van neovasculaire leeftijdsgebonden maculaire degeneratie.

Opmerkingen: Macugen is een gepegyleerd gemodificeerd oligonucleotidegeneesmiddel dat zich kan richten op en kan binden aan vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF165-isoform), en wordt toegediend via intravitreale injectie.

(3) Defitelio

Bedrijf: Ontwikkeld door Jazz.

Time-to-market: Goedgekeurd door de Europese Unie in 2013 en goedgekeurd door de FDA in maart 2016.

Indicaties: Voor de behandeling van hepatische venule-occlusieve ziekte geassocieerd met nier- of longdisfunctie na hematopoëtische stamceltransplantatie.

Opmerkingen: Defitelio is een oligonucleotide-medicijn, een mengsel van oligonucleotiden met plasmine-eigenschappen.Het werd in 2009 om commerciële redenen ingetrokken.

(4) Kynamro

Bedrijf: mede ontwikkeld door Ionis Pharma en Kastle.

Time-to-market: goedgekeurd in de Verenigde Staten als weesgeneesmiddel in 2013.

Indicaties: Voor de adjuvante behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie.

Opmerkingen: Kynamro is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel, een antisense-oligonucleotide dat zich richt op humaan apo B-100-mRNA.Kynamro wordt eenmaal per week subcutaan toegediend als 200 mg.

(5) Spinraza

Bedrijf: ontwikkeld door Ionis Pharmaceuticals.

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in december 2016.

Indicaties: Voor de behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA).

Opmerkingen: Spinraza (nusinersen) is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel.Spinraza kan de RNA-splitsing van het SMN2-gen veranderen door te binden aan de splitsingsplaats van SMN2 exon 7, waardoor de productie van volledig functioneel SMN-eiwit wordt verhoogd.In augustus 2016 oefende BIOGEN Corporation zijn optie uit om de wereldwijde rechten van Spinraza te verwerven.Spinraza begon zijn eerste klinische proef bij mensen in 2011. In slechts 5 jaar tijd werd het in 2016 goedgekeurd door de FDA, een weerspiegeling van de volledige erkenning door de FDA van de werkzaamheid ervan.Het medicijn werd in april 2019 goedgekeurd voor marketing in China. De volledige goedkeuringscyclus van Spinraza in China duurt minder dan 6 maanden.Het is 2 jaar en 2 maanden geleden dat Spinraza voor het eerst werd goedgekeurd in de Verenigde Staten.Zo'n blockbuster buitenlandse zeldzame ziekte nieuw medicijn is in De snelheid van notering in China is al erg hoog.Dit is ook te danken aan de "Notice on the Release of the First List of Overseas New Drugs Urgently Needed for Clinical Research", die op 1 november 2018 door het Center for Drug Evaluation is uitgegeven en die was opgenomen in de eerste batch van 40 belangrijke buitenlandse nieuwe geneesmiddelen. medicijnen voor versnelde beoordeling, en Spinraza kwam binnen.

(6) Exondys 51

Bedrijf: ontwikkeld door AVI BioPharma (later omgedoopt tot Sarepta Therapeutics).

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in september 2016.

Indicaties: Voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD) met DMD-genmutatie in het exon 51 skipping-gen.

Opmerkingen: Exondys 51 is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel.Het antisense-oligonucleotide kan binden aan de exon 51-positie van het pre-mRNA van het DMD-gen, wat resulteert in de vorming van volwassen mRNA.Excisie, waarbij het mRNA-leeskader gedeeltelijk wordt gecorrigeerd, helpt de patiënt om enkele functionele vormen van dystrofine te synthetiseren die korter zijn dan het normale eiwit, waardoor de symptomen van de patiënt verbeteren.

(7) Tegsedi

Bedrijf: ontwikkeld door Ionis Pharmaceuticals.

Time-to-market: Goedgekeurd door de Europese Unie voor marketing in juli 2018.

Indicaties: Voor de behandeling van erfelijke transthyretine amyloïdose (hATTR).

Opmerkingen: Tegsedi is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel gericht op transthyretine-mRNA.Het is 's werelds eerste goedgekeurde geneesmiddel voor de behandeling van hATTR.De wijze van toediening is subcutane injectie.Het medicijn vermindert de productie van ATTR-eiwit door zich te richten op het mRNA van transthyretine (ATTR) en heeft een goede baten-risicoverhouding bij de behandeling van ATTR.Noch het ziektestadium, noch de aanwezigheid van cardiomyopathie was relevant.

(8) Onpattro

Bedrijf: mede ontwikkeld door Alnylam en Sanofi.

Time-to-market: Goedgekeurd voor notering in de Verenigde Staten in 2018.

Indicaties: Voor de behandeling van erfelijke transthyretine amyloïdose (hATTR).

Opmerkingen: Onpattro is een siRNA-medicijn gericht op transthyretine-mRNA, dat de productie van ATTR-eiwit in de lever en de accumulatie van amyloïde-afzettingen in perifere zenuwen vermindert door zich te richten op het mRNA van transthyretine (ATTR)., waardoor ziektesymptomen worden verbeterd en verlicht.

(9) Givloari

Bedrijf: ontwikkeld door Alnylam Corporation.

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in november 2019.

Indicaties: Voor de behandeling van acute hepatische porfyrie (AHP) bij volwassenen.

Opmerkingen: Givlaari is een siRNA-medicijn, het tweede siRNA-medicijn dat na Onpattro is goedgekeurd voor marketing.Het medicijn wordt subcutaan toegediend en richt zich op het mRNA voor afbraak van het ALAS1-eiwit.Maandelijkse behandeling met Givloari kan het niveau van ALAS1 in de lever aanzienlijk en aanhoudend verlagen, waardoor de niveaus van neurotoxisch ALA en PBG tot het normale bereik worden verlaagd, waardoor de ziektesymptomen van de patiënt worden verlicht.Uit de gegevens bleek dat patiënten die met Givloari werden behandeld een vermindering van 74% hadden in het aantal opflakkeringen van de ziekte in vergelijking met de placebogroep.

(10) Vyondys53

Bedrijf: ontwikkeld door Sarepta Therapeutics.

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in december 2019.

Indicatie: Voor de behandeling van DMD-patiënten met dystrofine-gen exon 53 splice-mutatie.

Opmerkingen: Vyondys 53 is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel.Het oligonucleotide-medicijn richt zich op het splitsingsproces van de dystrofine-mRNA-precursor.In het indirecte proces van dystrofine-mRNA-precursor werd het externe Exon 53 gedeeltelijk uitgesplitst, dwz niet aanwezig op volwassen mRNA, en werd ontworpen om een ​​afgeknot maar nog steeds functioneel dystrofine-eiwit te produceren, waardoor de inspanningscapaciteit van patiënten werd verbeterd.

(11) Waylivra

Bedrijf: ontwikkeld door Ionis Pharmaceuticals en haar dochteronderneming Akcea Therapeutics.

Time-to-market: goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in mei 2019.

Indicatie: Als aanvullende therapie bij een gecontroleerd dieet bij volwassen patiënten met familiair chylomicronemiesyndroom (FCS).

Opmerkingen: Waylivra is een antisense-oligonucleotidegeneesmiddel, het eerste geneesmiddel ter wereld dat is goedgekeurd voor de behandeling van FCS.

(12) Leqvio

Bedrijf: ontwikkeld door Novartis.

Time-to-market: Goedgekeurd door de EU in december 2020.

Indicaties: Voor de behandeling van primaire hypercholesterolemie bij volwassenen (heterozygoot familiair en niet-familiair) of gemengde dyslipidemie.

Opmerkingen: Leqvio is een siRNA-medicijn gericht op PCSK9-mRNA.Het is 's werelds eerste cholesterolverlagende (LDL-C) siRNA-therapie.De wijze van toediening is subcutane injectie.Het medicijn werkt door RNA-interferentie om de PCSK9-eiwitniveaus te verlagen, wat op zijn beurt de LDL-C-niveaus verlaagt.Klinische gegevens tonen aan dat Leqvio het LDL-C met ongeveer 50% kan verlagen bij patiënten van wie de LDL-C-spiegels ondanks maximaal getolereerde doses statines niet tot de streefwaarden kunnen worden verlaagd.

(13) Oxlumo

Bedrijf: ontwikkeld door Alnylam Pharmaceuticals.

Time-to-market: Goedgekeurd door de EU in november 2020.

Indicaties: Voor de behandeling van primaire hyperoxalurie type 1 (PH1).

Opmerkingen: Oxlumo is een siRNA-medicijn gericht op hydroxyzuuroxidase 1 (HAO1)-mRNA, dat subcutaan wordt toegediend.Het medicijn is ontwikkeld met behulp van Alnylam's nieuwste verbeterde stabilisatie-chemische ESC-GalNAc-conjugatietechnologie, die subcutaan toegediende siRNA's mogelijk maakt met een grotere persistentie en werkzaamheid.Het medicijn richt zich op de afbraak of remming van hydroxyzuuroxidase 1 (HAO1) ​​mRNA, verlaagt het niveau van glycolaatoxidase in de lever en consumeert vervolgens het substraat dat nodig is voor de productie van oxalaat en vermindert de productie van oxalaat om ziekteprogressie te beheersen en te verbeteren ziektesymptomen bij patiënten.

(14) Viltepso

Bedrijf: ontwikkeld door NS Pharma, een dochteronderneming van Nippon Shinyaku.

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in augustus 2020.

Indicaties: Voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD) met DMD-genmutatie in het exon 53 skipping-gen.

Opmerkingen: Viltepso is een fosforodiamide-morfolino-oligonucleotide-medicijn.Dit oligonucleotide-medicijn kan binden aan de exon 53-positie van het pre-mRNA van het DMD-gen, wat resulteert in de vorming van volwassen mRNA.Het exon wordt gedeeltelijk verwijderd, waardoor het mRNA-leeskader gedeeltelijk wordt gecorrigeerd, wat de patiënt helpt om enkele functionele vormen van dystrofine te synthetiseren die korter zijn dan het normale eiwit, waardoor de symptomen van de patiënt verbeteren.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Bedrijf: ontwikkeld door Alnylam Pharmaceuticals.

Time-to-market: goedgekeurd door de FDA in juni 2022.

Indicaties: Voor de behandeling van volwassen erfelijke transthyretine-amyloïdose met polyneuropathie (hATTR-PN).

Opmerkingen: Amvuttra (Vutrisiran) is een siRNA-medicijn gericht op transthyretine (ATTR)-mRNA, dat wordt toegediend via subcutane injectie.Vutrisiran is ontworpen op basis van Alnylam's Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc geconjugeerd leveringsplatform met verhoogde potentie en metabole stabiliteit.De goedkeuring van de therapie is gebaseerd op gegevens over 9 maanden van de klinische fase III-studie (HELIOS-A), met algemene resultaten die aantonen dat de therapie de symptomen van hATTR-PN verbeterde, waarbij meer dan 50% van de patiënten de progressie omkeerde of stopte.

4. Andere geneesmiddelen voor gentherapie

(1) Rexin-G

Bedrijf: ontwikkeld door Epeius Biotech.

Time-to-market: goedgekeurd door de Filippijnse Food and Drug Administration (BFAD) in 2005.

Indicaties: Voor de behandeling van gevorderde kankers die resistent zijn tegen chemotherapie.

Opmerkingen: Rexin-G is een gen-geladen nanodeeltjes injectie.Het introduceert het cycline G1-mutante gen in doelcellen via een retrovirale vector om specifiek solide tumoren te doden.De wijze van toediening is intraveneuze infusie.Als een tumorgericht medicijn dat actief uitgezaaide kankercellen opspoort en vernietigt, heeft het een bepaald effect op patiënten die niet effectief zijn tegen andere kankergeneesmiddelen, waaronder gerichte biologische geneesmiddelen.

(2) Neovasculgeen

Bedrijf: ontwikkeld door het Instituut voor menselijke stamcellen.

Noteringstijd: Goedgekeurd voor notering in Rusland op 7 december 2011 en vervolgens in Oekraïne vermeld in 2013.

Indicaties: Voor de behandeling van perifere arteriële aandoeningen, waaronder ernstige ischemie van de ledematen.

Opmerkingen: Neovasculgen is een op DNA-plasmide gebaseerde gentherapie waarbij het vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) 165-gen op een plasmide-ruggengraat wordt geconstrueerd en bij patiënten wordt toegediend.

(3) Collageen

Bedrijf: mede ontwikkeld door de universiteit van Osaka en durfkapitaalfirma's.

Tijdstip van plaatsing: Goedgekeurd door het Japanse Ministerie van Volksgezondheid, Arbeid en Welzijn voor opname in augustus 2019.

Indicaties: Behandeling van ernstige ischemie van de onderste ledematen.

Opmerkingen: Collategene is een op plasmiden gebaseerde gentherapie, het eerste inheemse Japanse geneesmiddel voor gentherapie geproduceerd door AnGes.Het hoofdbestanddeel van dit medicijn is een naakt plasmide dat de gensequentie van de menselijke hepatocytgroeifactor (HGF) bevat.Als het medicijn in de spieren van de onderste ledematen wordt geïnjecteerd, bevordert het tot expressie gebrachte HGF de vorming van nieuwe bloedvaten rond de verstopte bloedvaten.Klinische onderzoeken hebben de doeltreffendheid ervan bij het verbeteren van zweren bevestigd.

EINDE


Posttijd: 10-nov-2022