Met de voortdurende ontwikkeling van moleculaire biologietechnologie heeft de relatie tussen genmutaties en defecten en ziekten steeds meer diepgaand inzicht gekregen.Nucleïnezuren hebben veel aandacht getrokken vanwege hun grote potentieel voor toepassing bij de diagnose en behandeling van ziekten.Nucleïnezuurgeneesmiddelen verwijzen naar kunstmatig gesynthetiseerde DNA- of RNA-fragmenten met ziektebehandelingsfuncties.Dergelijke geneesmiddelen kunnen direct inwerken op ziekteverwekkende doelwitgenen of ziekteverwekkende doelwit-mRNA's, en een rol spelen bij de behandeling van ziekten op genniveau.Vergeleken met traditionele geneesmiddelen met een klein molecuul en antilichaamgeneesmiddelen, kunnen nucleïnezuurgeneesmiddelen de expressie van ziekteverwekkende genen vanaf de wortel reguleren en hebben ze de kenmerken van "het behandelen van de symptomen en het genezen van de oorzaak".Geneesmiddelen met nucleïnezuur hebben ook duidelijke voordelen, zoals hoge efficiëntie, lage toxiciteit en hoge specificiteit.Sinds de introductie van het eerste nucleïnezuurgeneesmiddel fomivirseen-natrium in 1998, zijn veel nucleïnezuurgeneesmiddelen goedgekeurd voor klinische behandeling.
De nucleïnezuurgeneesmiddelen die momenteel wereldwijd op de markt zijn, omvatten voornamelijk antisense nucleïnezuur (ASO), klein interfererend RNA (siRNA) en nucleïnezuuraptameren.Met uitzondering van nucleïnezuuraptameren (die meer dan 30 nucleotiden kunnen bevatten), zijn nucleïnezuurgeneesmiddelen gewoonlijk oligonucleotiden die zijn samengesteld uit 12 tot 30 nucleotiden, ook wel bekend als oligonucleotidegeneesmiddelen.Bovendien hebben miRNA's, ribozymen en deoxyribozymen ook een grote ontwikkelingswaarde getoond bij de behandeling van verschillende ziekten.Nucleïnezuurgeneesmiddelen zijn tegenwoordig een van de meest veelbelovende gebieden in het onderzoek en de ontwikkeling van de biogeneeskunde geworden.
Voorbeelden van goedgekeurde nucleïnezuurgeneesmiddelen
Antisense nucleïnezuur
Antisense-technologie is een nieuwe technologie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, gebaseerd op het principe van Watson-Crick-basecomplementatie, waarbij gebruik wordt gemaakt van specifieke complementaire DNA- of RNA-fragmenten die kunstmatig door het organisme zijn gesynthetiseerd of gesynthetiseerd om specifiek de expressie van doelgenen te reguleren.Het antisense-nucleïnezuur heeft een basensequentie die complementair is aan het doelwit-RNA en kan er specifiek aan binden.Antisense-nucleïnezuren omvatten in het algemeen antisense-DNA, antisense-RNA en ribozymen.Onder hen, vanwege de kenmerken van hoge stabiliteit en lage kosten van antisense-DNA, neemt antisense-DNA een dominante positie in in het huidige onderzoek en de toepassing van antisense-nucleïnezuurgeneesmiddelen.
Fomivirsen-natrium (handelsnaam Vitravene) is ontwikkeld door Ionis Novartis.In augustus 1998 keurde de FDA het goed voor de behandeling van cytomegalovirus-retinitis bij immuungecompromitteerde patiënten (voornamelijk AIDS-patiënten), en werd daarmee het eerste nucleïnezuurgeneesmiddel dat op de markt werd gebracht.Fomivirseen remt de gedeeltelijke eiwitexpressie van CMV door te binden aan specifiek mRNA (IE2), waardoor de expressie van virale genen wordt gereguleerd om therapeutische effecten te bereiken.Vanwege de opkomst van zeer efficiënte antiretrovirale therapie, die het aantal patiënten sterk heeft verminderd, heeft Novartis in 2002 en 2006 echter de markttoelating van Fomivirsen-geneesmiddelen in respectievelijk Europa en de Verenigde Staten geannuleerd en is het product van de markt gehaald.
Natrium Mipomersen (handelsnaam Kynamro) is een ASO-medicijn ontwikkeld door het Franse bedrijf Genzyme.In januari 2013 keurde de FDA het goed voor de behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie.Mipomersen remt de expressie van ApoB-100-eiwit (apolipoproteïne) door te binden aan ApoB-100mRNA, waardoor het humane lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid, lipoproteïne met lage dichtheid en andere indicatoren aanzienlijk worden verlaagd, maar vanwege bijwerkingen zoals levertoxiciteit, 13 december 2012 Op dezelfde dag verwierp het EMA ook de aanvraag voor een verkoopvergunning voor het medicijn.
In september 2016 werd Eteplirsen (handelsnaam Exon 51), ontwikkeld door Sarepta voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD), goedgekeurd door de FDA.DMD-patiënten kunnen normaal gesproken geen functioneel anti-atrofisch eiwit tot expressie brengen vanwege mutaties in het DMD-gen in het lichaam.Eteplirsen bindt zich specifiek aan exon 51 van het pre-messenger RNA (Pre-mRNA) van het eiwit, verwijdert exon 51 en herstelt enkele stroomafwaarts gelegen genen. De normale expressie van, transcriptie en translatie om een deel van dystrofine te verkrijgen, om het therapeutische effect te bereiken.
Nusinersen is een ASO-medicijn ontwikkeld door Spinraza voor de behandeling van spinale musculaire atrofie en werd op 23 december 2016 goedgekeurd door de FDA. In 2018 werd Inotesen, ontwikkeld door Tegsedi voor de behandeling van erfelijke transthyretine-amyloïdose bij volwassenen, goedgekeurd door de FDA.In 2019 werd Golodirsen, ontwikkeld door Sarepta voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie, goedgekeurd door de FDA.Het heeft hetzelfde werkingsmechanisme als Eteplirsen, en de plaats van werking wordt exon 53. In hetzelfde jaar werd Volanesorsen, gezamenlijk ontwikkeld door Ionis en Akcea voor de behandeling van familiaire hyperchylomicronemie, goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).Volanesorsen reguleert het triglyceridenmetabolisme door de productie van apolipoproteïne C-Ⅲ te remmen, maar het heeft ook als bijwerking dat het het aantal bloedplaatjes verlaagt.
Defibrotide is een oligonucleotidemengsel met plasmine-eigenschappen ontwikkeld door Jazz.Het bevat 90% enkelstrengs DNA en 10% dubbelstrengs DNA.Het werd in 2013 goedgekeurd door de EMA en vervolgens goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van ernstige leveraders.Occlusieve ziekte.Defibrotide kan de activiteit van plasmine verhogen, de plasminogeenactivator verhogen, de opwaartse regulatie van trombomoduline bevorderen en de expressie van von Willebrand-factor en plasminogeenactivatorremmers verminderen om therapeutische effecten te bereiken
siRNA
siRNA is een klein fragment van RNA met een specifieke lengte en sequentie geproduceerd door het doel-RNA te knippen.Deze siRNA's kunnen specifiek de afbraak van doelwit-mRNA induceren en genuitschakelingseffecten bereiken.Vergeleken met chemische geneesmiddelen met kleine moleculen, heeft het genuitschakelingseffect van siRNA-geneesmiddelen een hoge specificiteit en efficiëntie.
Op 11 augustus 2018 werd het eerste siRNA-medicijn patisiran (handelsnaam Onpattro) goedgekeurd door de FDA en officieel gelanceerd.Dit is een van de belangrijkste mijlpalen in de ontwikkelingsgeschiedenis van RNA-interferentietechnologie.Patisiran is gezamenlijk ontwikkeld door Alnylam en Genzyme, een dochteronderneming van Sanofi.Het is een siRNA-medicijn voor de behandeling van erfelijke thyroxine-gemedieerde amyloïdose.In 2019 werd givosiran (handelsnaam Givlaari) door de FDA goedgekeurd als het tweede siRNA-medicijn voor de behandeling van acute hepatische porfyrie bij volwassenen.In 2020 ontwikkelde Alnylam een primair type I-geneesmiddel voor de behandeling van kinderen en volwassenen.Lumasiran met hoge oxalurie werd goedgekeurd door de FDA.In december 2020 werd Inclisiran, gezamenlijk ontwikkeld door Novartis en Alnylam voor de behandeling van hypercholesterolemie bij volwassenen of gemengde dyslipidemie, goedgekeurd door de EMA.
Aptameer
Nucleïnezuuraptameren zijn oligonucleotiden die met hoge affiniteit en specificiteit kunnen binden aan een verscheidenheid aan doelmoleculen, zoals kleine organische moleculen, DNA, RNA, polypeptiden of eiwitten.Vergeleken met antilichamen hebben nucleïnezuuraptameren de kenmerken van eenvoudige synthese, lagere kosten en een breed scala aan doelen, en hebben ze een breder potentieel voor geneesmiddeltoepassing bij ziektediagnose, behandeling en preventie.
Pegaptanib is het eerste nucleïnezuuraptameergeneesmiddel dat door Valeant is ontwikkeld voor de behandeling van natte leeftijdsgebonden maculaire degeneratie en werd in 2004 goedgekeurd door de FDA. Vervolgens werd het in januari 2006 en juli 2008 goedgekeurd door EMA en PMDA en kwam het op de markt.Pegaptanib remt angiogenese door de combinatie van ruimtelijke structuur en vasculaire endotheliale groeifactor om therapeutische effecten te bereiken.Sindsdien heeft het te maken gehad met concurrentie van vergelijkbare geneesmiddelen Lucentis en is het marktaandeel sterk gedaald.
Nucleïnezuurgeneesmiddelen zijn een hotspot geworden op de markt voor klinische geneesmiddelen en nieuwe geneesmiddelen vanwege hun opmerkelijke curatieve effect en korte ontwikkelingscyclus.Als een opkomend medicijn staat het voor uitdagingen en tegelijkertijd voor kansen.Vanwege de exogene kenmerken zijn de specificiteit, stabiliteit en effectieve afgifte van nucleïnezuren de belangrijkste criteria geworden om te beoordelen of oligonucleotiden zeer effectieve nucleïnezuurgeneesmiddelen kunnen worden.Off-target-effecten zijn altijd een belangrijk punt geweest van nucleïnezuurgeneesmiddelen dat niet kan worden genegeerd.Nucleïnezuurgeneesmiddelen kunnen echter de expressie van ziekteverwekkende genen vanaf de wortel beïnvloeden en kunnen sequentiespecificiteit bereiken op het niveau van één base, wat de kenmerken heeft van "het behandelen van de oorzaak en het behandelen van de symptomen".Gezien de variabiliteit van steeds meer ziekten kan alleen genetische behandeling blijvende resultaten opleveren.Met de voortdurende verbetering, perfectie en vooruitgang van gerelateerde technologieën, zullen nucleïnezuurgeneesmiddelen, vertegenwoordigd door antisense nucleïnezuren, siRNA en nucleïnezuuraptameren, zeker een nieuwe golf in de behandeling van ziekten en de farmaceutische industrie in gang zetten.
Rreferenties:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Marktanalyse van nucleïnezuurgeneesmiddelen in mijn land en tegenmaatregelen[J].Chinees tijdschrift voor biologische engineering, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Onderzoeksvooruitgang in de farmacologie van op de markt gebrachte nucleïnezuurgeneesmiddelen [J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analyse van de werkzaamheid en onderzoeksvoortgang van op de markt gebrachte nucleïnezuurgeneesmiddelen [J].Chinees tijdschrift voor nieuwe medicijnen, 2019, 28(18): 2217-2224.
Over de auteur: Sha Luo, een onderzoeker en ontwikkelingswerker op het gebied van Chinese medicijnen, werkt momenteel voor een groot binnenlands bedrijf voor onderzoek en ontwikkeling van medicijnen, en zet zich in voor onderzoek en ontwikkeling van nieuwe Chinese medicijnen.
Gerelateerde producten:
Posttijd: 19-nov-2021
