Bron: Medische Micro
Na de uitbraak van COVID-19 werden snel twee mRNA-vaccins goedgekeurd voor marketing, wat meer aandacht heeft getrokken voor de ontwikkeling van nucleïnezuurgeneesmiddelen.In de afgelopen jaren hebben een aantal nucleïnezuurgeneesmiddelen die het potentieel hebben om blockbuster-geneesmiddelen te worden, klinische gegevens gepubliceerd over hart- en stofwisselingsziekten, leverziekten en een verscheidenheid aan zeldzame ziekten.Nucleïnezuurgeneesmiddelen zullen naar verwachting de volgende geneesmiddelen met kleine moleculen en antilichaamgeneesmiddelen worden.Het derde grootste type medicijn.
Geneesmiddelencategorie nucleïnezuur
Nucleïnezuur is een biologische macromoleculaire verbinding die wordt gevormd door de polymerisatie van vele nucleotiden en is een van de meest basale substanties van het leven.Nucleïnezuurgeneesmiddelen zijn een verscheidenheid aan oligoribonucleotiden (RNA) of oligodeoxyribonucleotiden (DNA) met verschillende functies, die direct kunnen werken op ziekteverwekkende doelgenen of doel-mRNA's om ziekten op genniveau te behandelen.
▲Het syntheseproces van DNA naar RNA naar eiwit(Bron afbeelding: bing)
Momenteel omvatten de belangrijkste nucleïnezuurgeneesmiddelen antisense-nucleïnezuur (ASO), klein interfererend RNA (siRNA), microRNA (miRNA), klein activerend RNA (saRNA), boodschapper-RNA (mRNA), aptameer en ribozym., Antilichaam-nucleïnezuur-geconjugeerde geneesmiddelen (ARC), enz.
Naast mRNA heeft ook het onderzoek naar en de ontwikkeling van andere nucleïnezuurgeneesmiddelen de laatste jaren meer aandacht gekregen.In 2018 werd 's werelds eerste siRNA-medicijn (Patisiran) goedgekeurd en het was het eerste nucleïnezuurmedicijn dat het LNP-toedieningssysteem gebruikte.In de afgelopen jaren is ook de marktsnelheid van nucleïnezuurgeneesmiddelen versneld.Alleen al in 2018-2020 zijn er 4 siRNA-geneesmiddelen, drie ASO-geneesmiddelen werden goedgekeurd (FDA en EMA).Bovendien hebben Aptamer, miRNA en andere velden ook veel medicijnen in de klinische fase.
Voordelen en uitdagingen van nucleïnezuurgeneesmiddelen
Sinds de jaren tachtig is het onderzoek naar en de ontwikkeling van op doelwit gebaseerde nieuwe medicijnen geleidelijk uitgebreid en is er een groot aantal nieuwe medicijnen ontdekt;traditionele chemische geneesmiddelen met kleine moleculen en antilichaamgeneesmiddelen oefenen beide farmacologische effecten uit door zich te binden aan doeleiwitten.De doeleiwitten kunnen enzymen, receptoren, ionkanalen, etc. zijn.
Hoewel geneesmiddelen met kleine moleculen de voordelen hebben van gemakkelijke productie, orale toediening, betere farmacokinetische eigenschappen en gemakkelijke doorgang door celmembranen, wordt hun ontwikkeling beïnvloed door de medicijnbaarheid van het doelwit (en of het doelwiteiwit de juiste pocketstructuur en -grootte heeft)., diepte, polariteit, enz.);volgens een artikel in Nature2018 kunnen slechts 3.000 van de ~ 20.000 eiwitten die door het menselijk genoom worden gecodeerd, medicijnen zijn, en slechts 700 hebben overeenkomstige medicijnen ontwikkeld (voornamelijk kleinmoleculaire chemicaliën).
Het grootste voordeel van nucleïnezuurgeneesmiddelen is dat verschillende geneesmiddelen alleen kunnen worden ontwikkeld door de basenvolgorde van het nucleïnezuur te veranderen.Vergeleken met medicijnen die op het traditionele eiwitniveau werken, is het ontwikkelingsproces eenvoudig, efficiënt en biologisch specifiek;in vergelijking met behandeling op genomisch DNA-niveau hebben nucleïnezuurgeneesmiddelen geen risico op genintegratie en zijn ze flexibeler op het moment van behandeling.De medicatie kan worden gestopt als er geen behandeling nodig is.
Geneesmiddelen met nucleïnezuur hebben duidelijke voordelen, zoals hoge specificiteit, hoge efficiëntie en langetermijneffect.Met veel voordelen en versnelde ontwikkeling staan nucleïnezuurgeneesmiddelen echter ook voor verschillende uitdagingen.
Een daarvan is RNA-modificatie om de stabiliteit van nucleïnezuurgeneesmiddelen te verbeteren en de immunogeniciteit te verminderen.
De tweede is de ontwikkeling van dragers om de stabiliteit van RNA tijdens het nucleïnezuuroverdrachtsproces en nucleïnezuurgeneesmiddelen te verzekeren om doelcellen/doelorganen te bereiken;
De derde is de verbetering van het medicijnafgiftesysteem.Hoe het medicijnafgiftesysteem te verbeteren om hetzelfde effect te bereiken met lage doses.
Chemische modificatie van nucleïnezuurgeneesmiddelen
Exogene nucleïnezuurgeneesmiddelen moeten talloze obstakels overwinnen om het lichaam binnen te gaan om een rol te spelen.Deze obstakels hebben ook moeilijkheden veroorzaakt bij de ontwikkeling van nucleïnezuurgeneesmiddelen.Met de ontwikkeling van nieuwe technologieën zijn sommige problemen echter al opgelost door chemische modificatie.En de doorbraak in de toedieningssysteemtechnologie heeft een cruciale rol gespeeld in de ontwikkeling van nucleïnezuurgeneesmiddelen.
Chemische modificatie kan het vermogen van RNA-geneesmiddelen om afbraak door endogene endonucleasen en exonucleasen te weerstaan, verbeteren en de werkzaamheid van geneesmiddelen aanzienlijk verbeteren.Voor siRNA-geneesmiddelen kan chemische modificatie ook de selectiviteit van hun antisense-strengen verbeteren om off-target RNAi-activiteit te verminderen en fysische en chemische eigenschappen te veranderen om de afgiftemogelijkheden te verbeteren.
1. Chemische modificatie van suiker
In het vroege stadium van de ontwikkeling van nucleïnezuurgeneesmiddelen vertoonden veel nucleïnezuurverbindingen goede biologische activiteit in vitro, maar hun activiteit in vivo was sterk verminderd of ging volledig verloren.De belangrijkste reden is dat ongewijzigde nucleïnezuren gemakkelijk worden afgebroken door enzymen of andere lichaamseigen stoffen.De chemische modificatie van suiker omvat voornamelijk de modificatie van de 2-positie hydroxyl (2'OH) van suiker tot methoxy (2'OMe), fluor (F) of (2'MOE).Deze aanpassingen kunnen met succes de activiteit en selectiviteit verhogen, off-target-effecten verminderen en bijwerkingen verminderen.
▲Chemische modificatie van suiker (bron afbeelding: referentie 4)
2. Modificatie van het fosforzuurskelet
De meest gebruikte chemische modificatie van de fosfaatruggengraat is fosforothioaat, dat wil zeggen dat een niet-overbruggende zuurstof in de fosfaatruggengraat van het nucleotide wordt vervangen door zwavel (PS-modificatie).De PS-modificatie kan de afbraak van nucleasen weerstaan en de interactie van nucleïnezuurgeneesmiddelen en plasma-eiwitten versterken.Bindingscapaciteit, vermindering van de nierklaring en verhoging van de halfwaardetijd.
▲Transformatie van fosforothioaat (bron afbeelding: referentie 4)
Hoewel PS de affiniteit van nucleïnezuren en doelwitgenen kan verminderen, is PS-modificatie meer hydrofoob en stabieler, dus het is nog steeds een belangrijke modificatie bij het interfereren met kleine nucleïnezuren en antisense-nucleïnezuren.
3. Modificatie van de vijfring van ribose
De modificatie van de vijfledige ring van ribose wordt de chemische modificatie van de derde generatie genoemd, inclusief gebrugde nucleïnezuur-vergrendelde nucleïnezuur-BNA's, peptide-nucleïnezuur-PNA, fosforodiamide-morfolino-oligonucleotide PMO.
4. Andere chemische modificaties
Als reactie op de verschillende behoeften van nucleïnezuurgeneesmiddelen, voeren onderzoekers gewoonlijk modificaties en transformaties uit op basen en nucleotideketens om de stabiliteit van nucleïnezuurgeneesmiddelen te vergroten.
Tot nu toe zijn alle op RNA gerichte medicijnen die door de FDA zijn goedgekeurd, chemisch gemanipuleerde RNA-analogen, die het nut van chemische modificatie ondersteunen.Enkelstrengs oligonucleotiden voor specifieke chemische modificatiecategorieën verschillen alleen in volgorde, maar ze hebben allemaal vergelijkbare fysische en chemische eigenschappen en hebben daarom gemeenschappelijke farmacokinetiek en biologische eigenschappen.
Levering en toediening van nucleïnezuurgeneesmiddelen
Nucleïnezuurgeneesmiddelen die uitsluitend afhankelijk zijn van chemische modificatie, worden nog steeds gemakkelijk snel afgebroken in de bloedcirculatie, zijn niet gemakkelijk te accumuleren in doelweefsels en zijn niet gemakkelijk om effectief door het doelcelmembraan te dringen om de plaats van actie in het cytoplasma te bereiken.Daarom is de kracht van het bezorgsysteem nodig.
Momenteel worden nucleïnezuurgeneesmiddelvectoren hoofdzakelijk verdeeld in virale en niet-virale vectoren.De eerstgenoemde omvatten adenovirus-geassocieerd virus (AAV), lentivirus, adenovirus en retrovirus, enz. Deze omvatten lipidedragers, blaasjes en dergelijke.Vanuit het perspectief van op de markt gebrachte geneesmiddelen zijn virale vectoren en lipidedragers volwassener in de levering van mRNA-geneesmiddelen, terwijl kleine nucleïnezuurgeneesmiddelen meer dragers of technologieplatforms zoals liposomen of GalNAc gebruiken.
Tot op heden zijn de meeste nucleotidetherapieën, waaronder bijna alle goedgekeurde nucleïnezuurgeneesmiddelen, lokaal toegediend, zoals de ogen, het ruggenmerg en de lever.Nucleotiden zijn meestal grote hydrofiele polyanionen en deze eigenschap betekent dat ze niet gemakkelijk door het plasmamembraan kunnen gaan.Tegelijkertijd kunnen therapeutische geneesmiddelen op basis van oligonucleotiden gewoonlijk de bloed-hersenbarrière (BBB) niet passeren, dus aflevering aan het centrale zenuwstelsel (CZS) is de volgende uitdaging voor nucleïnezuurgeneesmiddelen.
Het is vermeldenswaard dat het ontwerp van nucleïnezuursequenties en de modificatie van nucleïnezuren momenteel de aandacht van onderzoekers in het veld hebben.Voor chemische modificatie, chemisch gemodificeerd nucleïnezuur, ontwerp of verbetering van niet-natuurlijke nucleïnezuursequenties, nucleïnezuursamenstelling, vectorconstructie, werkwijzen voor nucleïnezuursynthese, enz. Technische onderwerpen zijn over het algemeen octrooieerbare toepassingsonderwerpen.
Neem het nieuwe coronavirus als voorbeeld.Aangezien het RNA een stof is die in natuurlijke vorm in de natuur voorkomt, kan op het “RNA van het nieuwe coronavirus” zelf geen octrooi worden verleend.Als een wetenschappelijk onderzoeker echter voor het eerst RNA of in de techniek niet bekende fragmenten isoleert of extraheert uit het nieuwe coronavirus en dit toepast (bijvoorbeeld omvormen tot een vaccin), dan kunnen zowel het nucleïnezuur als het vaccin volgens de wet octrooirechten krijgen.Bovendien zijn de kunstmatig gesynthetiseerde nucleïnezuurmoleculen in het onderzoek naar het nieuwe coronavirus, zoals primers, probes, sgRNA, vectoren, enz. Allemaal octrooieerbare objecten.
Afsluitende opmerkingen
Anders dan het mechanisme van traditionele chemische geneesmiddelen met kleine moleculen en antilichaamgeneesmiddelen, kunnen nucleïnezuurgeneesmiddelen de ontdekking van geneesmiddelen uitbreiden tot het genetische niveau vóór eiwitten.Het is te voorzien dat met de voortdurende uitbreiding van indicaties en de voortdurende verbetering van toedienings- en modificatietechnologieën, nucleïnezuurgeneesmiddelen meer ziektepatiënten populair zullen maken en echt een andere klasse van explosieve producten zullen worden na chemische geneesmiddelen met kleine moleculen en antilichaamgeneesmiddelen.
Referentiematerialen:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Wijsheid Meester."Analyse van de octrooieerbaarheid van nucleïnezuurgeneesmiddelen"
4. CICC: nucleïnezuurmedicijnen, het is zover
Gerelateerde producten:
Posttijd: 24 september 2021
